引言
2020年新冠疫情的暴发给全球人民生命安全带来严重威胁，新冠感染后所带来的并发症及「长新冠」的后遗症，更是对患者的工作和生活带来了深远的影响。本例患者曾明确诊断「重症新冠肺炎」，经规范抗病毒、抗炎、抗凝及呼吸支持治疗后，病情曾明显好转，但患者仍反复发热，伴有铁蛋白、C反应蛋白及白介素6升高，此时诊断思路应如何考虑？骨髓细胞形态学检查有何提示？如何分析可能病因，是否能从症状背后找到「真凶」？
新冠病毒合并细菌感染，广谱抗感染治疗效果欠佳……复查双肺间质性水肿，急性左心衰？利尿负平衡处理后仍有低氧血症，原因何在？
卷宗1
基本资料：患者女性，62岁，主诉「发热半月余」于2022年12月29日入住解放军总医院呼吸与危重症医学部第六医学中心病区。
讲述者：李虎明
该名女性患者在2022年12月中旬接触新型冠状病毒感染者后出现发热，体温最高39℃，伴咳嗽、咳白痰、畏寒、肌肉酸痛、咽痛、食欲不振、精神萎靡症状，自测新冠抗原阳性，自行口服「布洛芬、连花清瘟」后仍反复发热，体力逐渐下降。12月21日，患者就诊于社区门诊，查血常规示白细胞11.5×10^9/L、中性粒细胞百分比89.2%，胸部CT示双肺内多发斑片灶，考虑新型冠状病毒肺炎合并细菌感染，予左氧氟沙星片抗感染及布洛芬退热治疗，症状未见好转，并出现胸闷、气短；12月29日，患者转诊至我院急诊，急诊先后予以特治星、美平+万古霉素抗感染，并予以止咳、化痰、营养支持等对症支持治疗，患者症状逐渐加重，2023年1月5日因病情持续加重，以「重症肺炎」转入我科RICU。
查既往史及个人史，该患者既往高血压、冠心病病史，自诉血压控制尚可，腰椎间盘突出术后20余年，恢复良好，否认特殊用药，婚育史及家族史无特殊。入院体格检查及急诊期间检验及检查请见第2份卷宗：
肺部CT示（2022-12-30）
首先我们对患者病史进行总结，患者为62岁女性，急性起病，起病前有新冠患者接触史，以发热、咳嗽、咳痰为主要表现，予以抗感染、止咳、化痰等治疗未见明显好转。查体示仍有发热，急性病容，呼吸急促，双肺呼吸音粗，双下肺可闻及湿啰音，检验示WBC、CRP、IL-6等炎症指标升高，肺CT显示双肺小叶间隔弥漫增厚，周围散在模糊斑片影，部分呈网格状改变，双侧少量胸腔积液。因此，入院初步诊断：重症肺炎（双侧 新型冠状病毒、细菌混合感染）、急性呼吸窘迫综合征、脓毒症、急性肝损伤。入院查电子支气管镜：各叶段支气管粘膜光滑，管腔通畅，未见明显分泌物，BALF细菌及真菌培养均为阴性，GM试验：0.18。
治疗上，予以间断无创呼吸机辅助呼吸（ST，IPAP 17cmH2O，EPAP 9cmH2O，FiO2 0.85）/HFNC（Flow 60L/min，FiO2 0.9）呼吸支持，并予以俯卧位通气（12-14h/d）；患者炎症指标高，予以地塞米松、托珠单抗、巴瑞替尼等抑制炎症反应；患者合并细菌感染，予以美罗培南抗感染；患者入院时咽拭子新型冠状病毒核酸阴性，BALF mNGS未检出新型冠状病毒，遂未予以抗病毒治疗；并予以免疫球蛋白调节免疫、抗凝等治疗。
患者治疗期间IL-6指标及抑制炎症治疗方案
经过抑制炎症治疗方案，密切观察治疗期间IL-6指标，患者症状逐渐好转，2023年2月28日复查肺CT示病变较前明显好转，予以出院，出院后激素逐步减量。
肺CT示（2023-2-28）
2023年4月9日，患者劳累后再次出现咳嗽、咳痰、气促症状，伴全身关节疼痛，症状进行性加重，口服头孢克肟、莫西沙星未见明显好转，以「肺炎」再次收入。查体：体温 38.5℃，脉搏 68次/分，呼吸 21次/分， 血压 93/57mmHg，末梢血氧饱和度90%（吸空气），听诊双肺呼吸音低，双下肺可闻及少量湿啰音，余未查及异常。入院检验及检查请见第3份卷宗：
肺CT示（2023-4-17）
此次入院诊断：社区获得性肺炎（双侧 新型冠状病毒、细菌混合感染）。治疗上，予以HFNC（Flow 30L/min，FiO2 0.35）呼吸支持；患者咽拭子新冠核酸阳性，予以奈玛特韦/利托那韦抗病毒治疗；患者合并细菌感染，予以美平+左氧氟沙星抗感染，并根据病原学调整药物；患者炎症指标升高，予以地塞米松、甲泼尼龙、血必净等抗炎；予以人免疫球蛋白、胸腺法新调节免疫，并抗凝、营养支持等支持治疗。
2023年4月28日，复查床旁电子支气管镜，镜下见各叶段支气管粘膜光滑，管腔通畅，可见少许稀薄痰液，行BALF细菌培养、真菌培养均为阴性，BALF GM试验：2.31（2023年1月6日为0.18）。遂复查肺CT，显示右肺下叶可见类结节高密度影。
肺CT示（2023-5-2）
出院后仍反复发热，不得不再次住院……围绕「发热待查」进一步查因思路？应重点筛查哪些指标？需与哪些疾病进行鉴别诊断？
讲述者：陈旭昕
鉴于患者长期有间断发热症状，有真菌感染危险因素（激素使用大于3周、使用广谱抗生素、淋巴细胞低），胸部CT可见类结节高密度影，且BALF GM试验：2.31，临床诊断肺真菌感染，于5月5日启动伏立康唑 200mg q12h抗真菌治疗，患者症状好转并出院。但出院后，患者仍反复发热，每日最高体温维持在38.5-39.2℃，无咳嗽咳痰、胸闷憋气、呼吸困难等症状，遂又于2023年5月21日再次至我科就诊。
查体：肺部听诊双肺呼吸音粗，右下肺可闻及少量细湿性啰音，余肺未闻及明显干湿性啰音，心脏、腹部未查及异常。入院检验及检查：血常规：WBC 4.42×10^9/L，N 61.2%，Hb 99g/L，PLT 169×10^9/L。炎性指标：CRP 71mg/L，IL-6 62pg/ml，PCT 0.12ng/ml，铁蛋白＞1500ug/L，LDH 490U/L。
肺CT示（2023-5-22）
IL-6指标及抑制炎症治疗方案
综合上述检查结果，再次对该病例进行总结：62岁女性，病程长，患者反复发热，检验是IL-6、LDH、铁蛋白均明显升高，经积极的抗感染治疗后患者仍有发热症状，患者诊断需考虑什么？单独用感染是否可以解释患者症状？围绕「发热待查」进一步查因思路？应重点筛查哪些指标？需与哪些疾病进行鉴别诊断？
① 噬血综合征：根据国际组织细胞协会发布的HLH-2004诊断标准，患者诊断需符合8项指标中的5条。
患者5月23日行骨髓穿刺示网状细胞可见吞噬现象（吞噬物包括淋巴细胞、中性粒细胞、有核红细胞）。
该患者符合发热、脾大、血清铁蛋白升高、骨髓吞噬现象4项标准，而血常规两系降低、sCD25、NK细胞活性、血甘油三酯/纤维蛋白原不符合，未达到HLH-2004诊断标准中的符合5项指标。
② 实体恶性肿瘤：肿瘤标志物示CA199 8.4U/ml，CA125 69.7U/ml，CA153 8.5U/ml，NSE 15.8ng/ml，CYFRA21-1 11.1ng/ml，为明确诊断，予以行PET-CT，结果示1.脑部葡萄糖代谢弥漫性减低，考虑与血糖水平高有关；2.左侧上颌窦炎，双侧颈部、锁骨上及腋下多发增大淋巴结，葡萄糖代谢增高，多考虑炎性淋巴结；3.双肺多发感染性病变，较前减少，纵隔及肺门炎性淋巴结；4.肝囊肿，双侧腹股沟多发炎性淋巴结。不支持实体恶性肿瘤诊断。
③ 非实体恶性肿瘤：患者血KAPPA、LAMBDA轻链阴性；尿轻链KAPPA、LAMBDA、重链均为阴性。为排除白血病予以完善骨穿，骨髓细胞形态检查示增生活跃，各阶段细胞均可见。骨髓穿刺活检示骨髓造血细胞占比30%，粒红系比例大致正常。骨髓流式细胞学未见异常表型细胞。不支持白血病诊断。
④ 淋巴瘤：患者需考虑血管内大B细胞淋巴瘤，遂于5月26日行皮肤组织活检，病理汇报未见明显形态异常细胞。
⑤ 结缔组织病：患者4月19日风湿免疫指标检验示抗核抗体初筛 1:100，抗线粒体Ⅱ型抗原抗体阳性（++），类风湿因子 21.8iu/ml，余指标均为正常；肌炎抗体谱（-），KL-6（-）；5月24日复查风湿免疫指标示 抗核抗体初筛 1:320，抗PR3蛋白抗体61.3RU/ml（0-20），cANCA 1:10，抗心磷脂抗体16.92 RU/ml（0-12），抗着丝点B抗体阳性（++），余指标均为正常。患者需考虑可能存在结缔组织病，但无诊断证据。
目前仍不能明确患者合并非感染因素引起的发热，治疗上作何考虑？……几次复查，又有何新发现？
讲述者：李虎明
鉴于目前检查仍不能明确患者合并非感染因素引起的发热，考虑患者肺真菌感染，继续予以伏立康唑抗真菌治疗，予以甲泼尼龙抗炎，并逐步减量，予以保肝、利胆、抗凝等支持治疗，患者症状好转并出院。
6月6日，患者复查肺CT示：左肺下叶病变较前吸收变淡。
肺CT示（2023-6-6）
患者出院后，仍有反复发热，每日最高体温维持在38-38.5℃，无咳嗽咳痰、胸闷憋气、呼吸困难等症状，并逐渐出现颈部、四肢、臀部淡红色皮疹，无瘙痒、疼痛，皮疹可自行消退，2023年7月24日我院复查肺CT显示右下肺实变较前增大，再次收入我科。查体：肺部听诊双肺呼吸音粗，双肺未闻及明显干湿性啰音，心脏、腹部未查及异常。入院检验及检查：血常规：WBC 6.64×10^9/L，N 84.9%，Hb 86g/L，PLT 216×10^9/L。炎性指标：CRP 77.9mg/L，IL-6 34.9 pg/ml，PCT 0.1ng/ml，铁蛋白＞1500ug/L，LDH 387 U/L。
肺CT示（2023-7-24）
2023年7月26日，行电子支气管镜，镜下示：各叶段支气管粘膜光滑，管腔通畅，可见少许稀薄痰液。行BALF细菌培养示革兰阴性杆菌（+），真菌培养阴性；BALF NGS回报：细菌、真菌、病毒、寄生虫均未检出；BALF 隐球菌培养 （-）。静脉血培养阴性。静脉血荚膜抗原检测弱阳性。
患者静脉血荚膜抗原检测弱阳性，遂外送解放军总医院第五医学中心血隐球菌抗原弱阳性，北京协和医院静脉血隐球菌抗原阳性。考虑到隐球菌感染易合并中枢感染，遂于2023年8月3日行腰穿刺，脑脊液无色透明，脑脊液氯、糖、蛋白均为正常范围，脑脊液涂片未见细菌、真菌、抗酸杆菌，隐球菌墨汁染色阴性，脑脊液真菌培养未见隐球菌。除外神经中枢隐球菌感染，结合肺部影像学，考虑肺隐球菌病，2023年7月30日启动氟康唑抗隐球菌治疗。
患者满足长期反复发热，伴淡红色皮疹，无瘙痒，可自行消退，符合成人STILL诊断标准中2条主要标准，符合脾大、肝功能异常、类风湿因子和抗核抗体阴性3条次要标准，考虑患者合并成人STILL病。
治疗上，予以氟康唑抗隐球菌，甲泼尼龙抗炎，并予以抗凝、补钙等支持治疗，患者症状好转，8月8日复查肺CT示右下肺实变较前吸收，范围较前减小。
2024年4月23日，复查肺CT示：右下肺实变较前明显吸收，范围较前明显减小。
患者在随诊过程中仍有间断发热。伴全身皮疹，淡红色，无瘙痒、疼痛，以颈部、四肢、臀部为重。患者逐渐出现双手掌指、近端指间关节、双膝关节疼痛，呈对称性，无红肿。
本以为患者病情即将走向逐渐平稳，怎料又起风波，依然是「反复发热」，难道还有其他复杂原因？
讲述者：王雪
2024年5月9日，患者再次出现发热，体温最高39℃，伴全身皮疹加重，遂至我院风湿免疫科就诊。入院后相关检验检查请见卷宗4：
下图为患者双手X线：双手X线未见明显异常；双膝X线：双膝关节退行性改变，骨质疏松。
下图为患者下肢关节MRI：右踝关节周围滑膜炎、右踝关节腔内散在积液，肌腱周围散在滑膜炎；左侧距骨骨髓水肿，多发韧带损伤。
2024年5月14日，行胸部CT：双肺少许间质性炎症。
诊断分析如下：对称性多关节疼痛(评分：2)、类风湿因子（+-）(评分：2)、血沉、血清铁蛋白升高(评分：1)、关节疼痛＞6周(评分：1)，同时患者满足全身皮疹、肺间质改变、激素治疗有效、核磁示关节周围滑膜炎，评分共6分，风湿免疫科考虑类风湿关节炎可能性大。
治疗方面，抗风湿：肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白 25mg 2/周；甲氨蝶呤 12.5mg 1/周；羟氯喹 200mg bid；雷公藤多苷片 20mg bid。抗炎：甲泼尼龙20mg 1/日，逐渐减量。关节腔内局部治疗：肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白+倍他米松。其他：止痛、降糖、调脂、补钙等。
经过上述治疗后，患者发热、关节疼痛及皮疹缓解。
然而，好景不长，2024年7月19日，患者再次发热，自测新冠抗原阳性，自行口服先诺特韦利托那韦抗病毒后体温恢复正常。2024年8月3日，再次出现发热，体温最高40℃，伴全身皮疹、瘙痒，就诊于解放军总医院第一医学中心，行肺CT示双肺斑片状阴影，考虑肺炎，予以美平 0.5 bid+左氧 0.5 qd抗感染、甲泼尼龙 20mg qd抗炎，患者症状反复，再次至我科复诊。查体及化验检查详见卷宗5：
2024年8月12日胸部CT示：双肺少许间质炎症。
再次复查相关指标有何新指向？「噬血细胞综合征」终于水落石出……通过本案的病因追踪过程，对临床有何启示？
讲述者：陈旭昕
再次回到噬血综合征的诊断：根据国际组织细胞协会发布的HLH-2004诊断标准，既往情况为：发热(√)、脾大(√)、血清铁蛋白升高(√)、骨髓吞噬现象(√)4项标准，未达到HLH-2004诊断标准，拟再次复查相关指标。
复查sCD25 118.29pg/mL；正常范围内。
NK细胞活性 14.37%；NK细胞活性下降。
并行家族性噬血综合征相关基因检测，结果如下：
根据国际组织细胞协会发布的HLH-2004诊断标准进行诊断分析：
发热（√）
脾大（√）
血常规（RBC、WBC下降） （√）
血清铁蛋白升高（√）
骨髓吞噬现象（√）
NK细胞活性 14.37%（√）
sCD25 118.29pg/mL；不符合
血甘油三酯/纤维蛋白原定量正常范围；不符合
符合6项，达到HLH-2004诊断标准中的符合5项指标，考虑诊断：噬血细胞综合征。
治疗方案：血液科会诊后制定治疗方案为地塞米松联合环孢素。
此时，再全面回顾该患者的诊治经过：患者前期明确诊断重症新冠，经过积极治疗后病情改善，但患者仍因反复发热就诊，先后诊断过肺隐球菌、成人still、类风湿性关节炎……诊疗过程中，发热、反复新冠阳性及血清铁蛋白水平居高不下是患者的典型表现，经过筛查噬血细胞综合征HLH-2004诊断标准及家族性噬血细胞综合征相关基因，发现患者虽未检测出明确与家族性噬血细胞综合征有关的基因变异，但却具有XIAP基因的杂合突变（p.Q423P变异），结合患者反复新冠感染，我们考虑：反复新冠病毒感染→具有家族性噬血细胞综合征相关基因杂合突变的个体→成人HLH
韩志海主任点评
1、新冠病毒感染后宿主免疫功能失衡引发循环细胞因子水平升高导致免疫系统紊乱。新冠病毒感染者和噬血细胞综合征患者存在一些共同特点，包括高炎症状态、血细胞减少、铁蛋白增加、凝血功能异常等，需要从病毒复制水平、病程转归、抗炎治疗效果以及噬血细胞综合征相关指标、基因检测多个方面进行鉴别；
2、HLH分为原发性HLH和继发性HLH。发病年龄一直以来被认为是区别原发性和继发性HLH的标志。但研究发现，成人原发性HLH存在延迟发病。例如，错义突变、剪切位点突变可以在年龄较大后发病；复杂杂合突变比纯合突变的发病年龄晚；某些亚等效基因位点通常情况下处于静默状态，当遇到感染等外界因素触发而发病；
3、病毒感染是继发性HLH最常见的诱发因素,主要包括EB病毒和巨细胞病毒,其他病毒包括甲型肝炎病毒、流感病毒、艾滋病病毒、人类细小病毒B19等，新冠疫情爆发以后已有多篇关于新冠病毒感染继发HLH的文献报道。对于本例患者我们认为：应诊断为延迟发病的成人原发性HLH，因为患者虽未检出明确与家族性噬血细胞综合征有关的基因变异，但的确存在家族性噬血细胞综合征相关基因的杂合突变，在多次新冠病毒感染的刺激下而被诱导发病。
专家介绍
韩志海
解放军总医院第六医学中心呼吸与危重症医学科科室主任。主任医师，教授，博导。从事呼吸危重症的基础与临床研究30年，擅长呼吸危重症（脓毒症、急性呼吸窘迫综合征）的基础与救治，肺部感染、肺结节诊断、慢性阻塞性肺病的诊治。担任中国医师协会呼吸医师分会会员、中华预防医学会呼吸专业委员会委员、中国康复医学会呼吸康复专委会委员。获全军科技进步二等奖1项、医疗成果二等奖2项、医疗成果三等奖1项、科技进步三等奖1项。发表论著100余篇，SCI论文30余篇，主编、副主编教材专著8部。
陈旭昕
解放军总医院第六医学中心呼吸与危重症医学科副主任医师，医学博士，硕导。擅长呼吸危重症、慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘及肺部感染性疾病的诊治。担任中国老年保健医学研究会呼吸病学分会委员、中国医学装备协会呼吸病学分会委员。获军队医疗成果奖三等奖1项，主持国家自然科学基金1项、北京市自然科学基金1项及院级创新培育基金各2项。参编专著2部，发表科研论文30余篇，其中SCI 收录论文14篇。
李虎明
解放军总医院第六医学中心呼吸与危重症医学科主治医师，硕士，北京医学会呼吸分会第九届肺功能学组委员，发表科研论文8篇，其中SCI论文1篇，获得发明专利等3项，主持军队重点课题1项，参与军队重点课题、北自然课题等5项。
王雪
解放军总医院第六医学中心呼吸与危重症医学科医师、硕士，PCCM学员。发表科研论文5篇，参与1项创新培育基金项目。
* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考
本文完
采写编辑：冬雪凝；责编：Jerry
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