引言
本案患者确诊淋巴瘤半年，R-CHOP方案治疗前双肺影像未见异常，治疗后却突发气喘伴发热，多次胸部影像复查显示双肺间质性改变持续进展。究竟是治疗引发的免疫缺陷继发了PJP感染，还是利妥昔单抗导致的药物性肺损伤，抑或是其他原因？针对该患者，如何深入分析每一种潜在病因，结合现有证据，找出真正的「元凶」？
淋巴瘤治疗后突发气喘伴发热……曾接受激素治疗后稍有改善，但停药后症状反复，原因是什么？
卷宗1
基本资料：男性患者，53岁，江苏无锡人，主诉「确诊淋巴瘤6月余，气喘伴发热3周余」于2024年7月9日入住我院呼吸与危重症医学科，2024年8月2日出院，住院共24天。
讲述者：包淑钧
患者于2023年9月发现左颈部一黄豆粒大小肿物，后迅速增大，伴有轻度疼痛，呈鹌鹑蛋样大小，遂于2023年10月底就诊当地医院行锁骨上淋巴结切除术，术后病理回报「淋巴滤泡增生高度活跃，灶性渗出、坏死变肉芽肿性炎，TB-DNA(结核)(-)」。切除术后约1周左颈部新发一肿物，大小约3*2cm，疼痛明显，呈阵发性针刺样疼痛，伴向后颈部放射，夜晚明显，持续5-10分钟左右。
为进一步诊治，患者于2024年1月3日至我院整形外科就诊，1月8日查PET-CT示「左侧锁骨区多发淋巴结肿大伴FDG摄取增高（最大者长径约2.7cm，SUVmax：9.8），双侧肺门、纵隔及腋窝淋巴结增多增大伴轻度FDG摄取增高（SUVmax：2.9）」。于1月9日在全麻下行左颈部骨骼肌软组织肿瘤切除术，术后病理考虑弥漫大B细胞淋巴瘤（non-GCB）。
患者于2024年2月6日至我院血液科进一步诊治，排除禁忌后分别于2月7日、3月10日、4月9日、6月8日予第1-4疗程R-CHOP方案治疗，具体为：利妥昔单抗 700mg d0+环磷酰胺 1.5g d1+多柔比星脂质体 60mg d1+长春地辛 4mg d1+强的松 50mg bid d1-5，其中2024年5月外院行当前方案治疗时出现利妥昔单抗输注后心悸气促，予停用，后于2024-06-07复查PET-CT提示「双肺上叶肺气肿；双肺散在纤维灶，胸膜局部增厚」，病情控制稳定。
治疗后，患者却因突发胸闷气促，伴发热，最高温度38.5℃，无咳嗽咳痰、畏寒寒战等不适。遂于2024年6月19日至宜兴市A医院就诊，期间血检验提示骨髓抑制（白细胞及血小板减低），胸部CT提示双肺炎症，曾予头孢唑肟（2g bid，共12天）、莫西沙星（共4天）、亚胺培南（1g q8h，共1天）、伏立康唑片抗感染，甲泼尼龙（住院16天，40mg/支，共用36支）抗炎，辅以恩替卡韦抗病毒、护胃、抗板、护肝、升白、升血小板等对症支持治疗后气喘及肺炎未见明显好转，后转至宜兴市B医院。
图1：宜兴市A医院住院期间检验报告
宜兴市A医院住院期间检验及检查（图1）（具体报告及部分胶片未见，摘自出院小结）（2024年6月19日至7月5日，共16天）请见第二份卷宗：
图2：胸部CT 2024年7月1日宜兴市A医院（左）和2024年7月4日宜兴市A医院（右）
2024年7月5日，患者转至宜兴市B医院进一步诊治，入院后测氧饱和度89%（未吸氧）,予HFNC氧疗，检验提示腺病毒核酸阳性、新冠核酸（-）、G试验（-）、LDH 459U/L、ESR 66mm/h，予头孢唑肟+伏立康唑片抗感染，甲泼尼龙80mg bid抗炎，化痰、降糖、抗凝等对症支持，2024年7月8日复查胸部CT，较前稍好转（图3）。
图3：胸部CT 2024年7月1日宜兴市A医院（左）和2024年7月4日宜兴市A医院（中）和2024年7月8日宜兴市B医院（右）
此后，患者仍诉乏力，活动后气促，为进一步治疗来我院就诊，门诊以「肺炎」收入院。患者自患病以来，精神状态欠佳，体重减轻10kg，饮食正常，大、小便正常，睡眠无异常。
查既往史：平素体质一般，糖尿病病史3年余，口服格列齐特1粒bid，血糖控制不佳，否认「高血压病、冠心病」病史，否认「肝炎、结核」等传染病史，2024年2月超声发现左侧颈内静脉血栓形成，予利伐沙班抗凝治疗；10年前因腰椎间盘突出行椎间盘取出+椎间融合术，术后恢复可。
患者出生于原籍，无粉尘、毒物、放射性物质接触史；无疫区接触史；吸烟史10年余，100年支，现已戒烟半年；否认饮酒；适龄结婚，配偶及1子均体健，否认家族遗传病史。
入院后立即进行了体格检查，请见第三份卷宗：
图4：入院后复查血常规中白细胞、中性粒细胞及淋巴细胞绝对值变化（单位：X10^9/L）
图5：入院后复查血常规中血小板变化（单位：X10^9/L）
结合患者外院腺病毒核酸阳性、内毒素187.9pg/ml、 G试验（-），2024年7月10日起，予阿昔洛韦+美罗培南抗感染治疗。后患者气喘加重，间断出现发热，血气提示氧合指数进一步恶化，2024年7月15日复查（图4-5）血示白细胞、血小板进一步下降，G试验 235.3pg/ml转阳，IL-6 106.8pg/ml、CRP 131.81mg/L均较入院明显升高，复查胸部CT（图6）提示双肺间质性改变较前明显进展，抗生素调整为替加环素+伏立康唑+SMZ片抗感染、甲泼尼龙 40mg bid抗炎。2024-07-16（吸氧7L/min）: PH 7.50，PCO2 32mmHg，PO2 74mmHg，Lac 1.3mmol/L，HCO3- 25.0 mmol/L，BE 2.1 mmol/L，SaO2 96%，氧合指数151，遂更换为HFNC氧疗，辅以雾化、止咳、升板、升白、提升免疫力、补充营养、降糖、保肝、护胃、稳定心率、降脂、预防乙肝、纠正电解质紊乱等对症支持治疗，后患者氧合指数持续下降。
图6：胸部CT 2024年7月8日宜兴市B医院（左）和2024年7月15日我院（右）
R-CHOP方案治疗后出现双肺间质性改变，血检显示免疫缺陷，伴血糖、血脂和甲状腺功能等内分泌严重紊乱……暗示哪些潜在病因？
讲述者：石昭泉
我团队首先对本例患者的临床特点进行了一次详细回顾：
1、患者年龄53岁，男性，隐匿起病，病程迁延。
2、病史：淋巴瘤末次R-CHOP方案治疗后10余天出现气促伴发热，乏力，无咳黄脓痰，无痰中带血，无明显盗汗，外院曾G试验阳性、腺病毒核酸阳性，经广谱抗生素、抗真菌及甲泼尼龙抗炎治疗后气促曾有改善，胸部CT肺炎曾有好转，激素停用后气促症状反复。入科后G试验（-），腺病毒核酸（-），T-SPOT（-），予美罗培南+阿昔洛韦抗感染后氧合指数进行性下降，胸部CT双肺炎症明显进展，呈间质性改变，再次出现白细胞及血小板减低，IL-6、CRP等炎症指标升高，G试验升高。
3、查体：神清，舌面部口腔溃疡，双肺呼吸音低，未闻及明显啰音，双下肢不肿。
4、辅助检查：
5、既往淋巴瘤及糖尿病病史，左侧颈内静脉血栓病史，大量吸烟史。
该病例特点的核心是：中老年男性，合并糖尿病及严重免疫缺陷，发热、气促伴低氧起病，无咳黄脓痰，肺部无啰音，肺部影像学表现为磨玻璃及条索影持续进展，血气氧合指数持续降低至小于150。因此，我们以病史、血检验异常指标及胸部CT影像学改变作为关键线索，组织了全科疑难病例讨论，重点从感染性因素和非感染性因素两方面展开鉴别分析。
此时需要考虑患者会是「利妥昔单抗（RTX）相关性肺损伤」吗？已有研究显示，RTX肺损伤发生率在3.7-10%，发病中位时间是在用药后12周，末次输注至发病高峰约15天，以呼吸困难、干咳、发热为主要临床表现，影像学以双肺弥漫分布磨玻璃影、小结节影、索条影为主要表现，少有胸腔积液及淋巴结肿大，多数患者在停用利妥昔单抗，并早期应用糖皮质激素治疗后可完全恢复，但亦有近15%的病死率。该患者因治疗淋巴瘤有明确利妥昔单抗用药史，并且末次输注至发病高峰时间基本吻合，双肺表现为磨玻璃影伴索条影，外院考虑该因素故使用激素治疗，胸部CT曾有好转，激素停用后症状及影像学反复，需排除感染后重点考虑。
那么，会是「PJP感染」吗？非HIV患者感染PJP后大概只有1周时间由发热、干咳进展到呼吸衰竭。该患者基础糖尿病病史，长期使用免疫抑制剂及激素治疗淋巴瘤，免疫功能严重受损，CD4绝对值计数＜200，存在多种危险因素，容易继发各类机会致病菌感染尤其是PJP，胸部CT显示两肺多发弥漫间质性改变，气管镜检查未见明显脓性分泌物，肺部无湿罗音，G试验阳性，无法解释的LDH升高，PJP感染可能性大，但不支持点在于患者病程迁延，进展相对偏慢。
难道是「淋巴瘤复发」？患者有淋巴瘤基础，不除外淋巴瘤复发累及肺部可能。但患者淋巴瘤多次R-CHOP方案治疗后，2024年6月复查PET-CT未见浅表淋巴结、肺门及纵隔淋巴结肿大，提示疾病控制可，与短期肺部病灶进展情况不符，必要时可完善肺活检明确。
同时还需要排除「心源性肺水肿」的可能。该疾病除心衰的典型临床表现，HRCT可表现为小叶间隔增厚及小叶内间隔增厚，单侧或双侧胸腔积液，心影增大，心包积液，纵隔淋巴结肿大等征象。该患者多次住院期间反复静脉输液治疗，BNP未见异常升高，无典型心衰表现，但仍需密切检测胸部CT进展时心功能变化以除外心源性肺水肿可能。
还有是否合并「特殊病原体如CMV、RSV等感染」？CMV肺炎多表现为双肺磨玻璃伴小结节影，结节影多为小叶中心型结节分布，RSV患者可见气道壁增厚伴气道周围磨玻璃渗出影。该患者严重免疫缺陷，影像学表现为双肺多发磨玻璃及渗出，特殊病毒感染不除外。
通过全科疑难病例讨论，我们再次完善气管镜检查行肺泡灌洗，并送检mNGS及常规培养，抢先经验性使用SMZ针剂覆盖PJP、甲强龙抗炎。2024年7月18日气道分泌物mNGS结果（图7）回报「屎肠球菌626条、近平滑念珠菌16条、耶氏肺孢子菌4条、CMV 27049条、人类疱疹病毒6B型 70条、人类疱疹病毒7型 3条」，根据mNGS结果治疗上予全覆盖，抗生素调整为万古霉素+卡泊芬净+复方磺胺甲噁唑针剂+阿昔洛韦，甲强龙40mg bid抗炎，后续同批标本我院细菌及真菌培养回报仍是阴性。
图7：balf-mNGS结果
诊治过程中，患者还在2024年7月18日出现了自发性气胸，经过胸腔闭式引流及后续抗感染后肺炎及气体吸收，于7月29日顺利拔管（图8）。
图8：治疗过程中患者出现自发性气胸。
经过抗生素全覆盖及激素抗炎治疗后，患者血气示氧合指数逐步回升，HFNC更换为鼻导管吸氧。2024年7月26日复查胸部CT示左上肺实变加重、余肺炎症较前吸收，血检验提示二系减低逐步纠正，G试验转阴，后续多次痰培养提示肺炎克雷伯杆菌、流感嗜血杆菌及念珠菌，根据药敏，出院后序贯美罗培南针剂+康替唑胺片+氟康唑片+SMZ片+醋酸泼尼松治疗。后患者体力状态明显改善，8月27日于宜兴市C医院复查胸部CT炎症基本消散伴少许纤维灶，9月13日复查血提示白细胞5.36X10^9/L、血小板163X10^9/L、甲状腺功能恢复正常，甘油三酯4.88mmol/L较前下降，CD4绝对值计数815较前升高，但CD19绝对值计数仍为0。10月10日，为进一步诊治淋巴瘤至血液科就诊，复查PET-CT示：「淋巴瘤」治疗后，未见明显异常放射性摄取，双肺上叶肺气肿，双肺散在纤维灶，胸膜局部增厚。（图9）
图9：胸部CT 2024年7月15日我院（左）和2024年7月26日我院（中）和2024年8月27日宜兴市C医院（右）
在血液系统疾病治疗过程中出现的肺部间质性改变，经历了曲折的诊治过程，我们能从中总结出哪些宝贵的经验与教训？
讲述者：唐昊
本案例最终根据患者balf-mNGS结果检出耶氏肺孢子菌序列数及后续治疗效果，印证了我们考虑PJP感染的诊断，并且过程中对利妥昔单抗相关性间质性肺炎进行了鉴别。两者的主要鉴别要点除影像学特征外需要关注以下几点：① G试验阳性对PJP感染会有提示意义；② LDH变化，由于淋巴瘤本身可以出现LDH升高，在治疗过程中如果原发病改善而LDH升高需要警惕PJP感染可能；③ 淋巴细胞亚群变化：在淋巴瘤治疗过程中需要监测淋巴细胞亚群水平，若出现短时期下降或者绝对值低于200/ul，需警惕PJP感染，并预防使用磺胺治疗。
利妥昔单抗（rituximab，RTX）是一种人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体，CD20（MS4A1）属于MS4A基因家族，是B细胞分化的重要标志。RTX能特异性结合CD20+细胞，激活补体依赖的细胞毒性，此外可结合Fc受体，通过抗体依赖的细胞毒性介导细胞杀伤。利妥昔单抗联合环磷酰胺等药物（R-CHOP）是弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的标准化疗方案[1]。近年来国内外关于NHL患者应用利妥昔单抗联合或不联合化疗药物治疗后发生间质性肺炎的报道逐渐增加，并越来越受到重视。利妥昔单抗治疗后2～6个月内外周血中B淋巴细胞的水平仍远低于治疗前的水平，一般情况下需要1年时间才可恢复，导致IgG和IgM水平的下降，引发机会性感染，而导致间质性肺炎发生。
耶氏肺孢子菌肺炎（Pneumocystis jiroveci pneumonia，PJP）是一种危及生命的机会性真菌感染，主要发生在免疫功能低下的宿主中，常见于获得性免疫缺陷综合征(Acquired Immune Deficiency Syndrome,AIDS)患者，但也发生于恶性肿瘤、实体器官或骨髓移植后，以及自身免疫性和炎症性疾病患者中。随着对AIDS 患者诊治技术的进展，这类患者的耶氏肺孢子菌肺炎发生率较前有所下降；但另一方面，随着血液、器官移植增多，更强效的细胞毒或免疫治疗，以及肿瘤患者获得更长的生存期，在非AIDS 患者中PJP 病例逐年增多。其感染的防御主要以细胞免疫为主，T细胞尤其是CD4 细胞起很大作用，CD4 细胞通过细胞因子激活肺巨噬细胞，从而吞噬耶氏肺孢子菌，B细胞的减少导致CD4+T细胞生成不足，从而增加了耶氏肺孢子菌肺炎感染的风险。
该病发生的危险因素包括了所有可能导致患者免疫功能障碍（尤其是导致CD4+T 细胞降低）的疾病；各种原因所致的淋巴细胞尤其是CD4+T 细胞降低；皮质类固醇的使用；免疫抑制剂的使用主要考虑细胞毒性药物（环磷酰胺）、大环内酯类免疫抑制剂（他克莫司、依维莫司、环孢素）和单克隆抗体（利妥昔单抗[2]、阿仑妥单珠单抗等）；肿瘤中进行放、化疗。免疫功能低下的非HIV感染患者早期和正确诊断耶氏肺孢子菌肺炎是非常重要的[3]。进一步的研究应侧重于对具有高危基线特征的患者或接受含利妥昔单抗的强化联合化疗方案治疗其他侵袭性淋巴瘤亚型的患者进行针对性的抗耶氏肺孢子菌预防[4]。
影像学表现并不特异，典型的影像学特征是弥漫性间质性肺炎，最常表现为双侧、对称的网状影或磨玻璃影，主要累及肺门，通常在3-5 d内转变为肺实变影。非典型影像学表现包括多发厚壁空洞性结节和非空洞性结节等。然而，单纯的影像学表现并不能作为PJP的诊断依据，病原学诊断中镜检仍然是确诊PJP的金标准，检测标本为痰液，血液和BALF。
PCR是诊断PJP最常用的方法。宏基因组测序（Metagenomics Next Generation Sequencing，ｍNGS）通过检测外周血或BALF样本中的耶氏肺孢子菌核酸序列来确诊PJP。在提高早期诊断率方面具有迅速、高效和无偏倚性等优点。血β-１,３-Ｄ-葡聚糖是构成耶氏肺孢子菌和多种真菌细胞壁的主要成分，BDG水平与血液中的真菌负荷相关，对区分定植还是感染有一定的价值。乳酸脱氢酶是细胞损伤的标志物，PJP患者通常伴有LDH升高，且LDH升高程度有助于评估疾病严重程度。ＫL-６是表达于II型肺泡上皮细胞表面的糖蛋白，是间质性肺疾病和肺损伤的重要标志物，在PJP患者中通常会升高。
PJP的治疗，磺胺甲噁唑/甲氧苄啶(Sulfamethoxazole/Trimethoprim) 是患者的首选治疗药物。常规剂量为TMP 15-20mg/kg.d，SMX 75-100mg/kg.d。研究表明，非HIV PJP患者中，低剂量TMP ＜12.5mg/kg.d在治疗效果方面与常规剂量组相似，但副作用明显减少。非HIV PJP患者疗程为2周，当机体存在严重免疫抑制、高PJP负荷量或临床症状改善较缓慢时，考虑可以适当延长疗程。卡泊芬净是一种抑制真菌细胞壁合成的棘白菌素类抗真菌药物，在动物实验中发现其具有抗PJP的作用，毒性低、不良反应小是其特征。糖皮质激素在改善PJP患者预后方面起到积极作用。对于重度症状的患者，高剂量糖皮质激素可降低死亡率。
在对该病例的深入分析和探讨中，团队进行了深刻的反思，并汲取了宝贵经验。利妥昔单抗作为治疗多种疾病的单克隆抗体，在应用过程中既可能直接引起药物性肺损伤，也可能因其对患者免疫系统的抑制作用，导致继发性机会感染。因此，尽早通过病原学检测明确诊断显得尤为重要。
本期点评
本案例患者为中老年男性，病程迁延，伴有糖尿病和严重免疫缺陷。起病表现为发热、气促及低氧，无咳黄脓痰，肺部听诊无啰音，影像学显示磨玻璃影和条索影持续进展，血气氧合指数持续下降。结合气管镜BALF mNGS检测，高度怀疑PJP感染，及时治疗，患者最终脱离危险，顺利康复出院。
依托规范的诊疗流程和经验丰富的专家团队，即使面临复杂疑难的诊断，该病例仍得以及时识别与有效处理。
专家介绍
唐昊
上海长征医院（海军军医大学第二附属医院）呼吸与危重症医学科主任；中华医学会呼吸病学分会 9/10届青委会委员；中国医师协会呼吸医师分会青年委员；上海市医学会呼吸病学分会委员兼秘书；上海市医学会呼吸病学分会哮喘学组副组长；上海市医师协会呼吸医师分会委员；上海市优秀学术带头人；上海市曙光学者；上海市浦江人才；上海市青年科技启明星。
石昭泉
上海长征医院（海军军医大学第二附属医院）呼吸与危重症医学科主任医师、教授，博士，美国Lovelace呼吸研究所博士后，研究生导师。主要研究方向：哮喘、COPD的基础研究和临床防治及肺癌介入治疗。学术兼职：上海市医学会呼吸专业委员会委员，上海市抗癌协会呼吸肿瘤内镜专业委员会常委，上海市康复工程研究会呼吸康复专业委员会委员。国家自然科学基金、江苏省、安徽省、苏州市科技项目及奖项评审专家；上海市医疗事故鉴定专家组专家成员；上海市呼吸专业质控督查专家。
包淑钧
海军军医大学第二附属医院呼吸与危重症医学科住院医师、硕士，2023级PCCM学员。发表科研论文7篇，其中SCI论文3篇，参与专利研发2项，参与编写专著1部，参与1项国家自然科学基金项目、2项上海市科研项目。
* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考
本文完
采写编辑：冬雪凝；责编：Jerry
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