一、当前CRO感染耐药形势及“三剑客”治疗面临的不足
碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌（CRO）包括碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌（CRE）、碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌（CRPA）和碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB），覆盖范围非常广，是重大的公共卫生“威胁”，而且它们对抗菌药物的耐药率不断变化。2022—2023年CHINET数据显示，碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）对多黏菌素B的耐药率从8.2%上升到11.8%，对头孢他啶/阿维巴坦的耐药率从9.1%上升到11.0%；CRAB对多黏菌素B的耐药率从0.9%上升到1.1%，CRPA对多黏菌素B耐药率从0.9%上升到2.0%，对多黏菌素E的耐药率从4.0%上升到6.0%，对头孢他啶/阿维巴坦的耐药率从17.4%上升到19.6%。可见目前的耐药形势仍然非常严峻。
临床应对CRO感染的抗菌药物“三剑客”—替加环素（四环素类）、多黏菌素（多肽类）和头孢他啶/阿维巴坦（酶抑制剂合剂），在治疗方面也面临一定的问题。①替加环素：替加环素对血流感染的敏感性差，临床中对于血流感染患者，通常会剂量加倍甚至三倍。剂量的不断增加，必然会导致不良反应（例如：肝功能损害、凝血功能损害、骨髓抑制、胃肠道反应等）愈加明显。而且替加环素是抑菌剂，对铜绿假单胞菌无效。欧洲已经将替加环素折点从2.0调整到0.5，据此折点，替加环素在国内耐药显著（2020年）；按照此折点判断，替加环素在国内大部分医院应该报道耐药。②多黏菌素：肾毒性；异质性耐药（异质性耐药率为19%～100%，耐药率为0～46%）；剂量换算繁琐，临床容易出现问题，例如硫酸多黏菌素B“１mg＝１万U“，多黏菌素E甲磺酸钠“１mg ＝３万U”，硫酸多黏菌素E则多以“万U”计算。③头孢他啶/阿维巴坦：该药是IDSA首推的CRE一线治疗，其覆盖范围广(血流感染、肺部感染、脑膜炎等), 并且可以单药用于CRE的治疗。尽管其上市时间不长，但治疗CRO的耐药率不低。CRKP和CRPA对其的耐药率近年来也呈升高趋势。
二、“新三剑客”将成为治疗CRO的重要选择
CRO感染治疗的“新三剑客”为：依拉环素等(四环素类)、SPR206等(多黏菌素B类似物)以及头孢吡肟/他尼硼巴坦等(新型酶抑制剂合剂)，这也为CRO感染提供了新的治疗选择。
1. 应对CRO感染的新型四环素类衍生物
奥马环素是首个氨甲基四环素，主要结构特点是在米诺环素结构基础上C9位氨甲基修饰，该修饰可帮助奥马环素克服细菌耐药性、扩大抗菌谱、改善药代动力学特性。该药蛋白结合率仅约21%，有更多游离分子可发挥生物活性，更快分布至靶效器官。在上述三种新的四环素中，只有奥马环素可以口服。奥马环素在肝肾功能不全人群中无需调整剂量。此外，奥马环素对心脏传导（PR和QRS间期）无影响。对替加环素不耐受的患者可以考虑奥马环素。但如果替加环素不敏感，不建议使用。依拉环素是全球首个全合成的氟环素抗菌药物，对四环素核心D环的独特修饰作用优化抗菌活性，有效对抗多种四环素类特异性的耐药机制，可覆盖主要的CRO（CRPA除外）。2023年Eur J Clin Microbiol Infect Dis 杂志发表的一项研究显示，依拉环素MIC50/90值为2/4 mg/L，其抗菌活性是米诺环素的8倍，是替加环素的2倍。
2023年IDSA耐药革兰阴性菌感染治疗指引提出：对于CRE感染的治疗，β-内酰胺类药物（头孢他啶/阿维巴坦、美罗培南/法硼巴坦、亚胺培南/西司他丁/瑞来巴坦，头孢德罗）仍然是首选；当β-内酰胺类药物耐药或不能耐受时，可以选择四环素类衍生物，但它们不能用于治疗CRE尿路感染或血流感染。推荐依拉环素或高剂量替加环素与其他药物联合治疗CRAB感染；不推荐奥马环素。不推荐抗菌药物联合治疗CRE感染（即β-内酰胺类药物联合氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素类或多黏菌素类），但CRAB感染则需要联合治疗。
奥马环素通常不建议用于MDR阴性菌的治疗，但在CRAB感染治疗药物选择困难、替加环素治疗有效但因不良反应难以耐受时，仍然可以考虑作为联合治疗的药物之一。依拉环素是院内MDR阴性菌治疗的有效药物，包括CRKP、CRAB，已有真实世界的研究报道其新的临床适应证和较高的有效率，但仍然需要获取更多的临床应用循证医学证据。
2. 以SPR206为代表的新型多黏菌素类
SPR206是低毒性的新一代多黏菌素B类似物，它的结构是留下2个抗菌活性基团，包裹2个肾脏毒性基团，从而发挥抗菌作用。在动物模型中，SPR206减少了CRAB载量，且MIC小于多黏菌素B。
2023年IDSA耐药革兰阴性菌感染治疗指引对CRE感染的治疗不推荐多黏菌素；如果为CRE导致的非复杂性膀胱炎可以应用黏菌素E甲磺酸钠治疗。多黏菌素至少应与另外一种药物联合治疗CRAB感染，不推荐单药治疗。
笔者认为，国外指南均将多黏菌素治疗CRO的地位往后放，那是因为国外有众多新型β-内酰胺类药物应用，而在我国耐药情况严重而有效治疗药物非常有限的情况下，多黏菌素仍然有非常重要的地位。在CRPA以及CRAB的联合治疗中，多黏菌素类药物仍然具有重要作用。
3. 以碳青霉烯酶抑制剂合剂为代表的新型β-内酰胺类
以碳青霉烯酶抑制剂合剂为代表的新型β-内酰胺类包括：针对ESBL的头孢洛生/他唑巴坦（针对铜绿假单胞菌），针对丝氨酸酶的头孢他啶/阿维巴坦、亚胺培南/西司他丁/瑞来巴坦、美罗培南/韦博巴坦以及舒巴坦/度洛巴坦（针对鲍曼不动杆菌），同时针对金属酶的头孢吡肟/坦尼硼巴坦、则地巴坦(齐达巴坦)和Enmettazobactam(那库巴坦)，氨曲南/阿维巴坦, 氨曲南/那库巴坦, 头孢德罗(头孢地尔)。
（1）头孢他啶/阿维巴坦：头孢他啶/阿维巴坦联合氨曲南治疗产金属酶肠杆菌引起的血流感染。一项研究针对产金属β-内酰胺酶（MBL）的CRE菌株纳入24篇文章进行系统评价，并纳入4项比较研究进行Meta分析。较多黏菌素治疗组，头孢他啶/阿维巴坦+氨曲南治疗组30天死亡率更低（RR 0.51，95% CI：0.34～0.76，P＜0.001)。前瞻性研究表明，较其他活性药物（OAA），头孢他啶/阿维巴坦+氨曲南治疗组30天死亡率更低（44% vs 19.2%，P=0.007)。与OAA相比，头孢他啶/阿维巴坦+氨曲南组合对于因产生MBL的肠杆菌所致血流感染患者具有治疗优势。
（2）头孢吡肟/坦尼硼巴坦：也称头孢吡肟/他尼硼巴坦，该药物值得期待。坦尼硼巴坦对A类和C类酶具有强效抑制活性，对SHV-5、KPC-2、CTX-M-15和P99 AmpC的Ki值范围为0.002～0.017 μM，类似于阿维巴坦抑制活性。且坦尼硼巴坦对NDM-1和VIM-2具有较强的抑制活性。在60株表达碳青霉烯酶（OXA-48-like、KPC、NDM或VIM）的肠杆菌中，头孢吡肟/坦尼硼巴坦具有高活性，MIC50/MIC90为0.5/2 μg/ml，优于对照组抗菌药物。此外，VNRX-5133（他尼硼巴坦，TAN）可使头孢吡肟的抗菌活性显著增加。研究显示：在A类内酰胺酶的菌株中，VNRX-5133（TAN）可使头孢吡肟活性增加8～1024倍，这与阿维巴坦增强头孢他啶活性的水平相当；在B类内酰胺酶的菌株中，VNRX-5133(TAN)可使头孢吡肟活性增加16～256倍；在C类内酰胺酶的菌株中，VNRX-5133(TAN)可使头孢吡肟活性增加8～32倍；在D类内酰胺酶的菌株中，VNRX-5133(TAN)可使头孢吡肟活性增加8～512倍。
（3）头孢吡肟/齐达巴坦：多种机制介导其抗菌活性。头孢吡肟的靶标是PBP3，齐达巴坦的作用靶标是PBP2，抑制A类及C类酶，增强头孢吡肟的抗菌活性。二者共同发挥抗金属酶作用。但该药的数据不如头孢吡肟/坦尼硼巴坦的明确，所以还需要更多临床研究证实。
（4）氨曲南/阿维巴坦：针对同时产生丝氨酸酶和金属酶的耐药革兰阴性菌，将氨曲南作为治疗革兰阴性菌复方制剂中的主药，且能够克服金属酶，同时联合阿维巴坦，克服细菌产生的丝氨酸酶。该药仍然值得期待。
（5）舒巴坦/度洛巴坦：舒巴坦通过直接抑制PBP3而对鲍曼不动杆菌具有杀菌活性，但其对CRAB的抗菌活性并不高。度洛巴坦能够抑制A、C和D类β-内酰胺酶，包括不动杆菌OXA酶（OXA-51, OXA-23/40/58）。两药联合可增强舒巴坦对CRAB的抗菌活性。2023年发表了一项舒巴坦/度洛巴坦治疗严重CRAB感染的Ⅲ期临床试验。该研究治疗方案是：以亚胺培南西司他丁为背景治疗，黏菌素2.5 mg/kg q12h vs 舒巴坦/度洛巴坦1g／1g q6h。结果发现：黏菌素治疗组28天全因病死率为32%，而舒巴坦/度洛巴坦治疗组为19%，符合非劣效标准。与黏菌素治疗组相比，舒巴坦/度洛巴坦治疗组肾毒性发生率明显更低（13% vs 38%，P<0.001）。该研究还没完成，舒巴坦/度洛巴坦就上市了，但该药价格较贵。此外，这一临床研究存在一个问题——黏菌素没有雾化，可能会影响其治疗效果。舒巴坦/度洛巴坦耐药体现在PPS不敏感以及产生了药物外排。
4. 其他新型抗菌药物
（1）头孢德罗（头孢地尔）：是一种新型铁载体头孢菌素，对碳青霉烯耐药革兰阴性菌具有抗菌活性，包括肠杆菌目，克雷伯菌属，变形杆菌属，黏质沙雷菌，弗氏志贺菌，沙门菌属，弧菌，耶尔森菌属，不动杆菌属，假单胞菌属，伯克霍尔德菌属，嗜麦芽窄食单胞菌，嗜血杆菌，卡他莫拉菌，副百日咳博德菌等。该药对G+菌不敏感。有独特的儿茶酚侧链（铁载体），通过细菌的铁离子转运系统像“特洛伊木马”一样主动转运至细菌内部。对厌氧菌敏感性差异大，MIC在0.031～2 μg/mL之间，可能原因在于，厌氧条件下细菌对siderophore-iron转运体依赖性小。在中国五省5个医疗中心（昆明，西安，重庆，济南，青岛）提供的1738例临床分离的革兰阴性杆菌中，头孢德罗对铜绿假单胞菌和不动杆菌属的敏感率很高（>98%），对美罗培南耐药和不耐药的分离菌敏感率相似。头孢德罗对所有嗜麦芽窄食单胞菌分离菌（20个分离菌）的MIC均≤1 μg/ml，MIC90为0.12 μg/ml。头孢德罗的MIC90对所有检测到的肠杆菌目分离菌为1 μg/ml，而对美罗培南不敏感的肠杆菌目分离菌为8 μg/ml。头孢德罗对该研究中的临床分离株（包括美罗培南不敏感分离株）具有很强（>98%）的体外活性。此外，头孢德罗体外抗铜绿假单胞菌活性与多黏菌素活性类似，对CRE活性优于其他抗菌药物。
尽管头孢德罗治疗鲍曼不动杆菌感染的数据不多，但其对鲍曼不动杆菌仍然有效。多变量分析中，头孢德罗治疗的危险比呈下降趋势（HR 0.64，95%CI 0.38～1.08）。目前为止，无真实世界的数据显示患者的治疗效果会更差。
（2）普拉佐米星（Plazomicin）：是一种新型氨基糖苷类，在西梭霉素（sisomicin）基础上进行了化学改造而得，通过与细菌30S核糖体亚基结合起作用，从而抑制蛋白质合成，能避免被主要的氨基糖苷类抗生素钝化酶（AME）破坏而失去活性。对肠杆菌科菌株抗菌谱广泛，对产A类酶（KPC）、B类酶（VIM、IMP）和D类酶（OXA-48）的CRE有抗菌活性。由于产NDM酶细菌也产16S rRNA甲基化转移酶，该酶阻止氨基糖苷类药物与细菌核糖体30S亚基结合，因此普拉佐米星对产NDM酶CRE无活性。
5. 指南推荐的药物治疗（表2，表3）
表2 2022年意大利指南多重耐药菌感染的诊断和管理
表3 综合欧洲指南—CRO的推荐治疗
6. 耐药菌非抗生素疗法
针对CRO的治疗，除了抗生素，还有抗菌肽、噬菌体、疫苗、抗毒力因子等治疗方法。①抗菌肽主要通过破坏微生物细胞膜发挥抑菌作用治疗耐药性革兰氏阴性菌的抗菌效果较为突出，其非特异性机制并未涉及与特定蛋白结合，使细菌难以产生耐药性。②噬菌体具有特异性强、不良反应小、增殖快等优点，作为天然抗菌剂被广泛关注。已有体内或体外研究显示，噬菌体联合抗生素对鲍曼不动感染、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等具有显著的协同作用。③疫苗：2022年WHO发布了第一份目前正在研发疫苗管线报告：61种处于临床开发阶段，94种处于临床前开发阶段。目前已有针对肺炎链球菌、Hib、结核分枝杆菌和伤寒沙门氏菌的疫苗，针对铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肠杆菌等病原体的开发可行性较低。④抗毒力因子：抗毒力因子疗法主要将群体感应、生物膜形成和毒素中和作为治疗靶标，通过抑制病原体毒力因子的合成与分泌达到治疗目的，降低耐药性风险。Zhang等在海洋真菌镰刀菌中提取的QS抑制剂，在不影响耐药菌生长情况下减弱细菌毒性。
三、小结
CRO重大的公共卫生威胁。临床常用的“三剑客”（替加环素、多黏菌素、头孢他啶/阿维巴坦）治疗CRO感染时均面临着各自问题或不足。应针对“优先病原体（CRO）”进行新型抗菌药物研发，依拉环素、SPR206、头孢吡肟/坦尼硼巴坦等有望成为CRO感染治疗的“新三剑客”。需要积累新的循证医学证据来明确“新三剑客”的地位，合理应用抗菌药物。
专家介绍
童瑾
重庆医科大学附属第二医院重症医学科，科副主任（主持工作），主任医师、教授、硕士生导师，发表论文60余篇，其中SCI 15篇，CSCD 30篇。承担国家青年科学基金课题1项，重庆市厅级课题4项，参编专著6部。重庆市科技进步奖二等奖1项，全国三八红旗手，九三学社新冠肺炎疫情防控工作全国先进个人，中华医学会呼吸病学分会烟草病学学组委员，中国康复医学会呼吸康复专业委员会常务委员，中国毒理学会呼吸毒理专委会委员，重庆市中西医结合学会呼吸介入与重症专业委员会副主任委员，重庆市医师协会呼吸医师分会委员，重庆市医学会细菌感染与耐药防治分会委员。
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原链接戳：难治性革兰阴性菌感染治疗进展
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