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大连医科大学附属第一医院 修千一 翻译，邢 倩 审校
Source：Carol Chiung-Hui Peng, et al. Thyroid. 2023 May;33(5):535−537.
妊娠期单纯低甲状腺素血症（isolated hypothyroxemia，IH） 是指妊娠母亲低游离甲状腺素（freethyroxine，fT4）水平而促甲状腺激素（thyrotropin，TSH）浓度正常。1999年，Vermiglio等[1]和Pop等[2]提出了妊娠期IH的专业术语及概念，但由于使用了不同的fT4临界值，其诊断标准各不相同，常见采用fT4低于普通人群参考范围的第2.5到第5.0 百分位。不同研究报告的妊娠期IH 患病率差异很大，从0.2%到31.0% 不等，新近荟萃分析报告IH总患病率为2.1%[3]。在缺碘国家和未应用妊娠特定参考范围的研究中，IH患病率相对较高[4]。
Pop 等报道，母亲在妊娠早期诊断为IH，则其后代精神运动发育受损[2]。随后，更多的研究探索了IH与妊娠并发症风险和儿童神经心理发育结果之间的关系，结果各不相同[4]。IH 是否与妊娠母亲身体状况较差、新生儿及后代不良结局有相关性，尚需进一步阐明，迄今为止没有试验证明左甲状腺素（levothyroxine，LT4）治疗有明显获益。
因此，目前对于IH 的管理尚未达成共识[5]。美国甲状腺协会（American Thyroid Association，ATA）指南不建议对IH 进行常规治疗[6]。然而，欧洲甲状腺协会（European Thyroid Association，ETA）则建议，如果在妊娠早期发现IH，应考虑治疗[7]。美国妇产科学会[8]和美国生殖医学学会[9]在其颁布的指南中并未提及IH。
在Thyroid 2023年第5期杂志中，Han 等介绍了一项关于IH孕妇不良结局风险的系统综述和荟萃分析的结果[10]。这项全面的系统综述和荟萃分析总结了先前研究的各种异质性结果，对母亲的妊娠结局进行了评估，包括早产、胎膜早破、胎盘早剥、妊娠高血压、先兆子痫和妊娠期糖尿病。同时亦评估了胎儿的结局，比如巨大儿、小于胎龄儿、低出生体重儿、胎儿窘迫，入住新生儿重症监护病房和先天性畸形。
本文共纳入19篇文献，包括妊娠期IH患者12 129例。4 篇文章观察了接受LT4 治疗的妊娠女性895 例和未接受治疗的对照组1247 例，汇总以评估LT4 治疗效果。结果显示，妊娠期IH 与早产[相对风险（relative risk，RR）1.36]、胎膜早破（RR 1.41）、妊娠期糖尿病（RR 1.34）、巨大儿（RR 1.62）和胎儿窘迫（RR 1.72）风险升高显著相关，各项研究异质性高低不等。然而，LT4治疗并未能降低上述风险。
研究者对不同亚组进一步分析，以深入阐释各项研究的异质性，包括诊断IH 时的胎龄、用于诊断的fT4 临界值（<第2.5 百分位 vs. <第5 百分位vs. <第10 百分位）、研究设计方法（前瞻性 vs. 回顾性）及进行研究的国家（作为碘营养状况的代表）。值得关注的是，当使用较低的fT4 阈值（第2.5百分位或第5百分位）来定义IH时，发现IH与不良结局相关；而使用第10百分位作为fT4阈值时，二者间则无显著相关性。
此外，各种不良结局与母亲IH的诊断时间相关，即是在妊娠早期还是妊娠中期确诊。母亲的甲状腺功能在妊娠早期对胎儿的神经认知发育特别重要，因为直到妊娠16~20 周胎儿的甲状腺功能才开始发挥作用[11,12]。总之，Han 等提供了IH与不良妊娠和新生儿结局相关性的证据令人信服。本系统综述和荟萃分析结果是对现有国际妊娠甲状腺协会（the international thyroid inpregnancy consortium）发布的个体参与者数据荟萃分析的补充[13-15]。
在解释研究结果时必须考虑研究局限性。采用研究水平而不是个体参与者数据的荟萃分析，限制了对重要混杂变量的控制能力，如年龄、身体质量指数和碘营养状况。不同研究对IH的不同定义以及不同的fT4 临界值也导致了结果的异质性。此外，本项荟萃分析只检查了母胎结局，而没有评估对儿童神经发育的潜在影响，几项已发表的研究报告提出了这一问题[4]。虽然碘缺乏对IH和妊娠结局不利，但由于缺乏数据，而无法对碘营养状态进行亚组分析。
在处理妊娠期IH 时，一个主要挑战是缺乏LT4治疗获益的证据。Han等分析中纳入了4项治疗研究，其中只有一项是随机对照试验[16]，在这项试验中，自平均胎龄18周开始进行LT4治疗，这个时间点可能已经太晚了，无法看到治疗效果。另外来自中国的3项观察性研究，其中两项是在妊娠早期开始LT4治疗。考虑到观察性研究中存在的潜在混杂因素，目前依然缺乏足够的证据，以确定LT4治疗是否能减少IH妊娠期间不良结局的风险。
在临床实践中，如何对IH患者进行明确诊断和选择治疗靶点仍然具有挑战性，这是由于并未广泛采用基于人群的妊娠特异性血清TSH和fT4参考范围[17]。在试验研究背景下，甲状腺功能检测都是采用相同的化验方法完成，并且可以从健康妊娠人群中获得妊娠周期特异性参考值范围。然而，在真实世界环境中，无法应用妊娠特异性参考范围，由于妊娠血循环甲状腺素结合球蛋白增加导致妊娠期间不同fT4检测方法的准确性迥异，这仍然是IH准确诊断的障碍。如果选择对IH进行治疗，则应确定合适的治疗靶点[18]。
尽管在诊断IH方面依然存在挑战，但可以对引起IH的常见基础性疾病进行处理。妊娠期合适的碘营养状况将在全球范围内预防大量IH病例[4]。此外，发现和治疗妊娠期缺铁也可减少IH发生[19]。
总之，Han 等研究强有力地证明了妊娠女性IH可增加多种不良妊娠及新生儿结局的风险。为明确对IH进行治疗是否有获益，需要设计恰当的随机对照试验，观察在妊娠早期采用适当LT4滴定剂量进行治疗的效果。令人遗憾的是，鉴于迄今为止的临床试验均呈阴性结果[16,20]，该试验可能难以筹得资金。
目前ATA正在修订和更新妊娠期甲状腺疾病管理指南，预计在未来一至两年内，将会采用严格的方法（包括系统性回顾）制定出新指南。即便如此，对于如何降低妊娠期IH不良结局风险的问题仍然没有明确答案。
参考文献：（略）
聚焦内分泌
甲状腺｜糖尿病
