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北京协和医院 潘逸缙、孙郁青 翻译，林岩松 审校
Source：Jonathan Wadsley. Thyroid. 2023 Jun;33(6): 662−663.
80多年来，放射性碘（radioiodine，RAI）一直是治疗分化型甲状腺癌的有效手段[1]。然而，虽然大部分患者（甚至包括一些晚期患者）能够通过RAI 治疗得以治愈，但仍有一部分患者最终进展为碘难治性分化型甲状腺癌（iodine refractory differentiated thyroid cancer，IRDTC）。尽管近年来有包括多激酶抑制剂[2,3]、神经营养性酪氨酸受体激酶[4] 和靶向特定靶点如转染期间重排[5]抑制剂等对特定分子改变的患者亚组更实时、更具有靶向性的许多系统性治疗手段的涌现，IRDTC 患者的预后结局依旧很差，亟需新的治疗方法。
长期以来，诱导IRDTC 再分化以重新进行RAI治疗的可能性一直受到学界关注。在早期研究中，锂[6]和类维甲酸[7]的使用未能实现有意义的临床获益，但随着对碘耐药分子机制，特别是抑制丝裂原活化蛋白激酶通路在下调钠碘同向转运体表达作用的进一步了解，更具靶向性的治疗手段已成为可能[8,9]。
Van Nostrand 等人[10]对当前该领域的现有文献进行了叙述性综述。值得注意的是，纳入的14篇文献均为非随机研究，其中8篇为回顾性研究，6篇仅报告了1或2名患者的结局。所有14篇文献共涉及101名接受再分化治疗的患者，涉及7种不同药物。虽然已报告了部分令人振奋的结果，但还需要更可靠的数据以进一步厘清如何利用此治疗手段使临床获益最大化，并需要与当前常规疗法的疗效进行对比。
Van Nostrand 等人强调了为患者分类和治疗策略建立明确命名规则的重要性。建立明确的定义以指导试验设计，并促进跨研究结果的比较是至关重要的。此外，在未来研究中区分针对不摄碘灶的诱导分化、部分不摄碘灶的增加病灶碘摄取、摄碘仍进展病灶的进一步刺激摄碘能力三种刺激病灶摄碘方式，将非常有助于对不同碘难治状态的理解和处置。
国际致力于放射性碘难治性分化型甲状腺癌分类委员会的专家团队将就这一分类做进一步研究和阐释，这是很受欢迎的。随着对甲状腺癌发生发展背后分子机制了解的不断深入，以及分子病理学检测的常规开展及快速普及，目前已经可以很方便地检测并明确IRDTC患者BRAF突变、NTRK或RET融合等特定基因变异特征。若存在上述突变，最有效的治疗方法可能是使用针对特定靶点的可及性靶向药物，有研究显示其在控制肿瘤的同时亦改善了患者病灶的摄碘能力[9,11]。然而，由于单用靶向药物本身的抗肿瘤疗效已经非常显著，在这种情况下，进一步确定这种诱导分化联合治疗中RAI 的获益比较困难，在未来的任何研究设计须考虑这一点。
针对IRDTC治疗评价疗效中，尽管能否改善患者生活质量和总体生存率是研究最终也是最重要的结局指标，但在早期研究中仍需要使用一些其他替代研究终点以决策研究是否适宜进一步进行。在诱导分化联合RAI 治疗后，应特别重视通过精确的剂量测定来量化靶病变吸收剂量变化的能力，这对评价治疗疗效非常重要。有些研究设定了一个吸收剂量目标，以保证在一个疗程的再分化治疗后进行进一步的RAI治疗[8]，但这类剂量目标制定相对武断、缺乏循证，如何确定一个有临床获益的吸收剂量阈值仍是未来研究努力的方向。
Van Nostrand 等人对新疗法（特别是再分化疗法）的使用问题作出相关评论。鉴于目前关于此疗法获益的数据有限，他们也建议基于特定情形及可及性，为这种患者提供进入前瞻性临床试验的机会。加入临床试验进行管理显然是对个体患者最安全的选择。并且，还能够通过临床试验获得更可靠的数据以回答有关临床获益以及如何优化这种治疗策略以造福未来的患者等一些悬而未决的问题。
目前针对这种患者的临床试验选择很少，有必要设计出高质量、多中心、更加完善的3期随机临床试验来验证这种治疗方法。鉴于该疾病的相对罕见性，这将是一个需要国际间通力合作的难题，之前的药物试验[2,3]已经证明了这种国际协作的可行性。
Van Nostrand 等还从美国的尝试权法案（“right to try” law）[12]等角度进行了点评：这种形式显然只能在美国实践，并且人们对其也有很多的担忧，包括患者安全、缺乏监督、患者对未经证实的治疗方法存有不切实际的期望等问题，以及常见的由此导致的非常沉重的经济负担[13]。在采用这种方法之前需要仔细斟酌，并牢记希波克拉底誓言“原始无害”（“primumnon nocere”）——首先不伤害。
总之，越来越多的证据提示IRDTC再分化以进行再次RAI治疗的这一模式可能在IRDTC具有一定价值。如何利用分子病理学、药物设计和分子放疗剂量测定等方面的研究进展来优化治疗策略，如何明确哪些患者群体能够获益，如何对比诱导分化与其他可及治疗方案的临床获益等问题，尚待未来开展更进一步的国际合作研究来解答。
参考文献：（略）
聚焦内分泌
甲状腺｜糖尿病
