社论与述评 | 甲状腺功能检测结果的临床解读：参考区间的考量

Source：Tze Ping Loh, et al. Thyroid. 2023 Apr;33(4): 404−406.

甲状腺疾病很常见，且可能表现为不典型症状，所以甲状腺功能检测是临床实践中需求量最大的实验室检查项目之一。当我们使用合理的参考区间时，血清促甲状腺激素（thyrotropin，TSH）是一种用于有效诊断原发性甲状腺疾病的检测指标。TSH的参考区间已被证实与碘营养、种族、年龄和妊娠状态都有关，而且TSH的特异性参考区间已被广泛推荐使用^[1-4]。但是，由于开展TSH参考区间相关的前瞻性队列研究需投入大量临床、伦理、实际操作和经济上的成本，且甲状腺功能的检测方法仍不统一，推广合理的TSH参考区间仍具有挑战性。

在Thyroid 2023年第4期杂志中，Yamada等人介绍了一种利用健康体检受试者的数据进行回顾性分析，从而计算TSH、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）、游离三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine， FT3）参考区间的方法^[5]。这种确定甲状腺功能（以下简称“甲功”）参考区间的回顾性方法被称为“间接法”或“数据挖掘法”^[6]。这项研究对于我们获取和应用甲功参考区间的重要考量因素是很有帮助的。

在此项研究中，间接法建立的参考区间对参考人群有较高的敏感度。深入了解相关生物标记物临床指标的生理学和病理生理学特点对于建立参考区间而言非常重要，这将为参考区间的统计学分析和建立受试者排除标准提供帮助，从而可以尽量减少纳入临床实验室数据库中混杂因素造成的偏倚，尽管这些混杂因素必然存在^[6]。而且，此项研究还提及了数据分区（data partitioning）的必要性，例如按年龄、性别和种族进行分区。需要注意的是，在使用此方法时，研究者建议每个分区至少包含400例受试者^[6]。

在考虑临床排除标准时，我们通常在异常甲功结果出现比例相对较低的地方进行采样，例如健康筛查机构或门诊^[6]。对于甲状腺功能检测，还可以利用甲状腺疾病的临床特征、甲状腺疾病个人史或治疗史、妊娠状况等信息，以及其他相关实验室检测（如有），来排除已确定病理生理学以及其他可能影响甲功的临床疾病或药物治疗的受试者。

在建立甲功参考区间时，甲状腺自身抗体阳性（甲状腺过氧化物酶抗体阳性）的受试者也被认为应该排除；如果纳入了抗体阳性的受试者，参考区间的范围会扩大^[7-9]。像上文中提到的碘营养水平会影响甲状腺的自身免疫反应，进而影响甲功检测结果^[10,11]，但是我们在常规临床实践中几乎不会检测患者的碘营养。

在初步排除了一些受试者后，我们需要适当的统计学方法来评估参考人群的甲功检测值的分布情况，排除一些分布不正常的检测值，然后才能从剩余数据中计算甲功参考区间。若统计方法合理，上述这些统计方法可以有效去除非参考人群对结果的影响^[6,12,13]。如果我们不将非参考人群从队列中排除，最后得到的参考区间将被人为放大。在汇总数据进行统计分析之前，我们应证明统计方法的分析稳定性，且检测结果并没有显著的实验室间方法偏倚。

我们应该根据此研究的受试者筛选标准和分析的亚人群规模来解读Yamada等人的结论，这可能对此类文章的结果解读有一定的提示价值。在年龄最大的一组中（80~89岁），TSH参考区间上限值特别高，比试剂盒公司建议的数值高出好几倍（有些甚至高达>20 mIU/L）。如果在临床实践中参考上述结果，我们最好在样本量更大的队列中重复出这一分析结果，且受试者的排除标准必须明确。

血清TSH水平通常会随年龄升高而升高^[14]，这可能与TSH分子糖基化导致的TSH生物活性变化或亚临床甲减有关。在正在开展的临床试验中，老年甲减患者口服甲状腺素的剂量被推荐为年龄特异性的剂量，这可能更加阐明了这一特殊人群中TSH升高的临床意义^[15]。

此项研究还强调，不同厂家生产的甲功试剂盒之间的方法学差异是客观存在的。值得注意的是，与西门子试剂盒相比，雅培试剂盒对应的TSH中位数存在偏倚，比真实数值更低。正如研究者所述，如果不采用试剂盒特异性的参考区间，西门子的试剂盒可能对甲状腺疾病的诊断产生较小的影响。因为此项研究包含了较早年代（全球协调倡议之前时期）的数据，上述的观察结果并不令人意外；在检测手段日益先进的今天，这些数据会有所减少^[16]。

然而，重要的是我们应该认识到甲功异常的精确诊断不能仅仅根据参考区间，95%参考区间可能并不是指导临床决策的最佳范围^[17]。TSH的个体内生物学变异范围较窄，为18%；但是个体间的生物学变异范围为36%。这表明，受试者体内的TSH生理波动远小于受试者之间的TSH调定点的差异。类似的道理也适用于FT3和FT4^[18]。

例如，假设某个受试者的TSH生理调定点接近试剂盒参考区间的上限（例如4 mIU/L），该受试者需要将TSH抑制3.5 mIU/L才能达到试剂盒参考区间下限水平（0.5 mIU/L）。3.5 mIU/L的降幅接近受试者的个体内生物学变异的6倍（4 mIU/L×16%=0.6 mIU/L）。换句话说，该受试者的血清TSH必须高度异常才能让我们准确诊断亚临床甲功异常或早期的甲功异常^[19]。而且，在临床实践中TSH和FT4的关系是复杂的、个体化的，而不是通常大家认为的对数线性关系^[20,21]。

综上所述，甲状腺疾病在一般人群中很常见。其诊断需要仔细的临床评估，然后使用基于参考人群推导的参考区间进行适当的实验室检查。在仔细考虑人群分层、选择合适的排除标准和用于数据分析的统计方法的前提下，回顾性数据挖掘法是一种经济有效的方法来确定正确的甲功参考区间。此外，我们还需要对实验室检测方法不断进行标准化，以便实施通用的参考区间。

参考文献：（略）