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大连医科大学附属第一医院 乔陆 翻译，门莉莉 杜建玲 审校
Source：Liu Liu, et al. Diabetes. 2023 Jul 1;72(7): 825-834.
doi: 10.2337/db23-0095.
脂肪细胞在调节包括能量和糖代谢稳态在内的许多重要的代谢过程中发挥重要作用。白色脂肪细胞将过多的能量以脂肪（甘油三酯）形式储存在体内，并在机体需要时分解成游离脂肪酸释放入血供给能量。棕色脂肪细胞和米色脂肪细胞（即产热脂肪细胞）将储存在脂肪酸或葡萄糖等底物中的化学能转化为热量，从而促进能量消耗。与其它各类细胞相一致的是，脂肪细胞表达多种与4个主要功能类别的异源三聚体G蛋白（Gs、Gi/o、Gq/11和G12/13）有关的G蛋白偶联受体（Gprotein–coupled receptors，GPCR）。近年来新的研究方法，如化学遗传学技术的应用，取得了许多有关激活或抑制白色、棕色和米色脂肪细胞中GPCR/G蛋白信号转导通路对代谢影响的重要发现，推动了以脂肪细胞GPCR信号转导通路为靶点治疗肥胖和2型糖尿病等代谢性疾病的新药研发。
G蛋白偶联受体（G protein–coupled receptors，GPCR）是一种定位于细胞表面的受体，通过结合大量不同化学属性的细胞外配体而被激活，如神经递质、激素、旁分泌或自分泌因子等[1]。GPCR是最大的蛋白质家族之一，人类基因组编码大约800种不同的GPCR[2]，每个体细胞或组织表达数十种与不同功能类别的异源三聚体G蛋白相关的GPCR[3]。基于序列相似性和G蛋白α-亚基的功能特性，异源三聚体G蛋白被分为4大类，即Gs、Gi/o、Gq/11和G12/13[4]。
GPCR被配体激活后，导致异源三聚体G蛋白被分解成游离Gα-GTP和β/γ复合物。随后，Gα-GTP调节特定细胞内信号级联反应，其中涉及许多信号分子和离子通道[4]（图1）。重要的是，Gα亚基根据G蛋白异源三聚体的不同亚型的特性诱发相应的细胞反应。游离β/γ复合物也可与各种信号蛋白和离子通道相互作用，从而调节最终的细胞反应[5]。
图1-基于毒蕈碱受体修饰的DREADD与不同的异源三聚体G蛋白家族偶联。所显示的DREADD代表突变的毒蕈碱乙酰胆碱受体。GsD、GqD和G12D来源于M3毒蕈碱受体，而GiD是突变修饰的M4、毒蕈碱受体（详细序列见参考文献27、32和65）。内源性毒蕈碱受体激动剂乙酰胆碱不能结合这些修饰后的受体。然而，所有基于毒蕈碱受体修饰的DREADD都可以被CNO或DCZ高效激活。在神经科学领域，GqD和GiD受体也分别被称为M3Dq和M4Di[66]。在与CNO或DCZ结合后，活化的DREADD可以调节不同的细胞内信号转导通路的活性。该图只显示了一些主要的信号级联。EPAC，cAMP激活的交换蛋白；GIRK，G蛋白门控的内向整流钾通道；IP3，1,4,5- 三磷酸肌醇；PLC，磷脂酶C；RhoGEF，鸟嘌呤核苷酸交换因子；VDCC，电压依赖性Ca2+通道。使用BioRender.com内容创建的图。
GPCR定位于细胞表面并参与许多重要的生理和病理生理过程，而被认为是理想的药物干预靶点。事实上，获美国食品和药物管理局（Food and DrugAdministration，FDA）批准的约1/3的药物通过刺激或抑制特定的GPCR发挥作用，表明干预这类受体具有重要的治疗作用[2]。
大量研究表明，GPCR在调节糖代谢和能量稳态中发挥着重要的生理作用，特定GPCR信号转导通路活性的变化可调控或引发代谢性疾病，如糖尿病和肥胖等[6-8]。但令人惊讶的是，迄今为止只有很少的药物被批准用于治疗这些严重的代谢性疾病。已被批准用于治疗2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）的药物包括胰高糖素样肽1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）受体激动剂、二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase 4，DPP-4）抑 制剂[这些药物通过抑制GLP-1、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）以及其他多肽的降解发挥作用]和替尔泊肽（tirzepatide）（GLP-1/GIP双受体激动剂）等[9]。最近，两种GLP-1受体激动剂司美格鲁肽和利拉鲁肽也被批准用于治疗肥胖[10]。这些药物的减重作用很可能主要通过GLP-1受体介导的胃排空延迟和激活下丘脑中抑制食欲的神经通路来实现[11]。此外，在2020年，FDA批准了一种黑皮素受体4激动剂——setmelanotide用于治疗由前黑皮素原（proopiomelanocortin，POMC）、前蛋白转化酶枯草溶菌素1（proprotein convertase subtilisin/kexin type 1，PCSK1）或瘦素受体基因失活突变引起的肥胖[12]。
肥胖患病率的增加是全球T2D流行的主要驱动因素[13,14]。肥胖的特征是脂肪细胞肥大和脂肪组织炎症，导致游离脂肪酸（free fatty acids，FFA）和一些促炎细胞因子释放入血[14]，提示肥胖引起的代谢异常至少部分归因于多个代谢组织的慢性炎症反应[15]，称这一现象为“代谢性炎症”，其涉及免疫和代谢通路之间的相互作用[15]。与此同时，在肥胖状态下抗炎脂肪因子（如脂联素）的分泌减少[14]。上述因素及其它相关因素最终导致外周胰岛素抵抗，即T2D的主要特征之一[14,16]。
脂肪细胞根据其功能和外观可分为几种亚型[17]。白色脂肪细胞是至关重要的，将过多的能量以甘油三酯形式储存于体内，并在机体需要时释放FFA供给能量。棕色脂肪细胞位于特定的脂肪堆积区，表达高水平的解偶联蛋白（uncoupling protein 1，UCP1）和其它产热基因[18]，将储存在底物中的化学能转化为热量，主要用于维持体温[18]。在寒冷环境刺激或其它交感神经系统激活的状态下，白色脂肪组织（white adiposetissue，WAT）中出现了米色脂肪细胞[17-19]。米色脂肪细胞与棕色脂肪细胞有许多相似的功能[18,19]。人体内棕色脂肪组织（brown adipose tissue，BAT）最初被认为仅在新生儿和婴儿中具有生理学功能[20]。然而，越来越多的证据表明，BAT在成年人中也具有重要的代谢调节作用[20]。
鉴于脂肪细胞在T2D病理生理机制中的关键作用[14]，令人惊讶的是，目前缺乏主要靶向脂肪细胞的基于GPCR的降糖药物。这类药物在临床上很可能被证明对治疗T2D及相关代谢性疾病非常有效。值得注意的是，噻唑烷二酮类降糖药物属于过氧化物酶体增殖物活化受体-γ激动剂，可通过增加脂肪细胞对胰岛素作用的敏感性及其它机制发挥降糖作用，强调了脂肪细胞逆转胰岛素抵抗的能力[21]。
本文将最新的研究作一综述，提示在白色和产热（棕色和米色）脂肪细胞中，特定的GPCR/G蛋白信号级联可能成为新型降糖或抗肥胖药物的重要靶点。而与此同时，正如Kusminski等[22]所报道，还有其它不以GPCR为靶点的肥胖相关T2D的治疗策略正在研发中。
先前的研究表明，脂肪细胞表达数十种与不同功能类别G蛋白偶联的GPCR[3,23-26]，包括白色脂肪细胞和具有产热活性的脂肪细胞[24]（表1）。通常，这些受体不仅在脂肪细胞中表达，也在许多其它类型细胞和组织中表达[3]。此外，大多数GPCR不仅仅与单一功能类别的异源三聚体G蛋白偶联，而是具有一定程度的偶联多样性[27,28]。特定GPCR激活的异源三聚体G蛋白的类别取决于多种因素，包括受体密度、细胞类型和各种GPCR相关蛋白的差异表达[29]。因此，很难通过经典的药理学方法探索激活特定脂肪细胞G蛋白信号转导通路的体内效应。
表1 啮齿类动物和（或）人体内调控白色和棕色脂肪细胞功能的代表性GPCR
该表根据文献编制而成[23-26]，只列出了在啮齿类动物和（或）人体内调控脂肪细胞功能的具有代表性的GPCR，仅显示具有典型G 蛋白偶联特性的受体。HT，5- 羟色胺；AR，肾上腺素能受体；FFAR，游离脂肪酸受体；HCA，羟基羧酸；PTH，甲状旁腺激素；PTHrP，甲状旁腺激素相关肽。
修饰后的GPCR被称为特定药物激活受体（designer receptors exclusively activated by designer drugs，DREADD）使在体内不同细胞类型中触发特定的G蛋白信号级联成为可能[30,31]。在过去的20年里，已经研发出对异源三聚体G蛋白的4个主要功能类别具有高选择性的DREADD[27,30,31]。最常见的DREADD是突变的毒蕈碱型乙酰胆碱受体，其不再对生理浓度下的乙酰胆碱或其它内源性配体作出应答反应（图1）[32]。然而，这些修饰后的GPCR可被小分子合成配体如氯氮平N-氧化物（clozapine N-oxide，CNO）或去氯氯氮平（deschloroclozapine，DCZ）等激活，这些配体在药理学上通常是惰性的，至少在适当的剂量或浓度范围内使用时如此（图1）[30,33]。有趣的是，最近的一项研究揭示了CNO和DCZ选择性激活这类修饰后的新型受体的详细结构[34]。接下来我们将简要讨论应用DREADD技术如何提高我们对体内脂肪细胞中不同GPCR/G蛋白信号转导通路的体内作用的认识及如何利用这些信息研发新型治疗药物。
为探索脂肪细胞中的Gs信号转导通路的激活如何影响机体糖代谢和能量稳态，两个研究小组各自构建了脂肪细胞中选择性表达的Gs偶联DREADD（GsD）的小鼠模型（菌株名adipo-GsD）（图1和2）。急性CNO刺激可激活adipo-GsD小鼠脂肪细胞Gs信号转导通路，导致血糖水平显著降低，这很可能是由于Gs介导的脂解作用导致血浆FFA水平升高所致[35,36]。众所周知，血浆FFA水平的急剧升高会强烈刺激胰岛素分泌，部分原因是FFA1受体（又称作GRP40）被激活，这是在胰岛β细胞中相对高表达的一种Gq偶联受体[37]。与上述发现相一致的是，脂肪细胞中的Gs信号转导通路的急性激活也显著改善了葡萄糖耐量，而不受小鼠摄入常规饮食或高脂饮食（high-fat diet，HFD）的影响[35,36]（表2）。
图2-构建和分析在脂肪细胞中选择性表达不同DREADD的突变小鼠模型。为探讨激活脂肪细胞中特定类别的异源三聚体G蛋白的生理学效应，构建并分析了表达GsD、GiD和GqD DREADD的突变小鼠[35,36,46,48]（图1）。该图总结了（急性和慢性）CNO刺激各种突变小鼠模型后观察到的生理学效应相关信号级联。AS160，160 kDa的Akt底物；CAMKK2，钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶激酶2；GLUT4，葡萄糖转运蛋白4；HSL，激素敏感性脂肪酶；PKA，蛋白激酶A。使用BioRender.com内容创建的图。
对于HFD喂养的adipo-GsD小鼠，每日1次腹腔注射CNO，连续4周，可减轻体重和脂肪含量，并改善葡萄糖耐量[36]。上述表型与血糖、胰岛素、FFA和瘦素水平的降低有关。反之，慢性激活脂肪细胞Gs信号转导通路导致血浆脂联素水平增加[36]。CNO处理的HFD adipo-GsD小鼠糖代谢稳态改善很可能是因为脂肪含量减少，从而增强了胰岛素敏感性。慢性CNO刺激HFD喂养的adipo-GsD小鼠还促进了WAT米色变，增加总能量消耗（total energy expenditure，TEE），并减少食物摄入[36]，表明慢性激活脂肪细胞Gs信号转导通路可通过增加能量消耗和抑制食欲来减轻体重和脂肪含量。Wang等[36]证实TEE增加很可能是由于慢性激活Gs信号转导通路引起的BAT和腹股沟WAT（inguinal WAT，iWAT）的产热能力增强所致。然而，脂肪细胞Gs信号转导通路如何抑制食物摄入的机制目前尚不清楚。
选择性激活小鼠脂肪细胞Gs信号转导通路引起的代谢效应可通过应用β3-肾上腺素能受体（adrenergicreceptor，AR）选择性激动剂（如CL316,243）来模拟，这与已知的β3-AR和其它β-AR亚型对Gs的偶联偏好性相一致（近期综述，见参考文献38和39）[38,39]。与此相一致的是，CL316,243刺激可显著降低脂肪细胞选择性缺乏Gs α亚基的小鼠TEE和脂解水平[40]。有趣的是，人类β3-AR基因（ADRB3）的某些多态性变异体与人类肥胖和糖尿病相关[39]。此外，有关人原代脂肪细胞和永生化棕色/米色脂肪细胞的研究表明，β3-AR基因在调节人脂肪细胞的脂解和产热中也发挥关键作用[41]。在此基础上，多项临床研究已探讨米拉贝隆作为选择性的β3-AR激动剂的代谢效应（有关综述，请参阅Chen等[42]的研究；有关米拉贝隆的临床试验，请参阅https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=mirabegron+and+metabolic&cntry=&state=&city=&dist=&Search=Search）。例如，O'Mara等[43]研究表明，米拉贝隆长期治疗可增强BAT代谢作用，这表明，米拉贝隆有助于改善机体能量稳态失衡。
尽管小鼠脂肪细胞中表达最多的β-AR亚型是β3-AR，但人类脂肪细胞中主要表达β1-和β2-AR，而β3-AR的水平相对较低[38]。并且，β3-AR 激动剂还靶向作用于其它的器官组织，包括膀胱、心脏和大脑等[44]。因此，需要精心设计剂量-反应研究来探讨β3-AR激动剂（如米拉贝隆）在改善人体糖代谢和能量稳态方面是否具有临床应用价值。
除β-AR外，脂肪细胞还表达许多其它Gs偶联偏好性GPCR，包括胰高血糖素、黑皮素-2和腺苷A2A受体等[36]。由于这些受体也存在于许多其它组织和细胞中[3]，通过受体亚型选择性激动剂靶向作用于这些受体很可能引起显著的非特异性效应。脂肪细胞还相对高水平地表达孤儿GPCR[23,45]。希望将来的研究能够阐明，配体诱导的一个或多个受体的活化是否至少部分可模拟化学遗传学技术刺激脂肪细胞Gs偶联的有益代谢作用。
为探讨脂肪细胞Gi/o型G蛋白活化对体内代谢的影响，Wang等[46]构建了一种在脂肪细胞中选择性表达Gi/o偶联的DREADD（GiD）的小鼠模型（adipo-GiD）（图1和2）。急性CNO刺激adipo-GiD小鼠激活脂肪细胞Gi信号转导通路可显著降低血浆FFA、甘油和甘油三酯水平[46]，表明激活脂肪细胞Gi信号转导通路可抑制脂解，上述结果与已发表的研究结果相一致[23]。同时，Gi信号转导通路的快速激活还可降低血浆FFA水平[47]，从而显著改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性[46]。观察到上述表型与adipo-GiD小鼠所摄入的饮食（常规饮食或HFD）无关[46]。
在HFD喂养的adipo-GiD小鼠中，每日1次腹腔注射CNO共12天。应用CNO可显著降低血浆FFA水平[46]，从而明显改善胰岛素敏感性和葡萄糖耐量，提示激活脂肪细胞Gi信号转导通路可大大改善饮食诱导的肥胖状态下的代谢紊乱。
为深入探讨脂肪细胞Gi信号转导通路的生理作用，Wang等[46] 构建了另一种小鼠品系，即在脂肪细胞中选择性表达百日咳毒素（pertussis toxin，PTX）催化亚单位（S1-PTX）的adipo-Gi敲除（adipo-Giknockout，adipo-Gi-KO） 小鼠模型。PTX 通过对C-末端半胱氨酸残基的共价修饰，使除Gαz外的Gi/o家族所有α亚单位功能失活[4]。Adipo-Gi-KO小鼠表现出一系列显著的代谢表型变化，尤其是在HFD喂养条件下[46]。尽管HFD喂养的adipo-Gi-KO小鼠脂肪含量减少了，但葡萄糖稳态和胰岛素敏感性严重受损。进一步研究表明，这些代谢异常是由于胰岛素作用于多个外周组织或器官，包括肝脏、骨骼肌和脂肪组织（如BAT）等功能缺陷所致[46]。HFD喂养的adipo-Gi-KO小鼠脂肪组织，包括iWAT、附睾WAT（epidydimalWAT，eWAT）和BAT中促炎细胞因子表达增加，iWAT和eWAT中巨噬细胞广泛浸润，提示脂肪细胞Gi/o缺乏会引发脂肪组织炎症反应[46]。同样地，HFD喂养的adipo-Gi-KO小鼠血浆抵抗素及已知导致外周胰岛素抵抗的几种促炎细胞因子水平显著升高[46]。由Gi介导的抑制甘油三酯分解的作用被削弱很可能是HFD喂养的adipo-Gi-KO小鼠血浆FFA水平升高的重要原因[46]。由于高血浆FFA水平与胰岛素抵抗密切相关[47]，因此，显著升高的FFA水平极有可能导致adipo-Gi-KO小鼠胰岛素敏感性下降。应用激素敏感性脂肪酶抑制剂BAY 59-9435处理HFD喂养的adipo-Gi-KO小鼠可降低血浆FFA水平，从而提高胰岛素敏感性和改善葡萄糖稳态，进一步证实了上述猜想[46]。上述结果提示，脂肪细胞Gi信号转导通路受抑与应用CNO处理的adipo-GiD小鼠所获得的代谢表型相反（表2）。
表2 小鼠脂肪细胞中不同G蛋白信号转导通路的活化或失活后的体内表型
前面段落中讨论的数据表明， 可诱导脂肪细胞Gi信号转导通路的药物将对改善糖脂稳态具有治疗意义。小鼠脂肪细胞表达多种Gi 相关GPCR，包括HCA1和HCA2受体（ 也分别称为GPR81和GPR109A）、琥珀酸受体1、aplin和大麻素受体CB1亚型、大量细胞因子受体和多种孤儿受体[46]。有趣的是，上述受体中的P2Y14和FFAR2（GPR43）受体亚型及GPR84和GPR183孤儿受体等在肥胖小鼠脂肪细胞中表达增加[46]，这意味着一种可能性，即能够选择性刺激这些受体的药物，在对其他组织或细胞类型无重大影响的剂量下，将会被证明在临床上是有用的。更重要的是，小鼠脂肪细胞中表达的许多Gi偶联受体也在人类脂肪组织中表达[23]。鉴于激活脂肪细胞Gi信号转导通路对代谢的有益作用，这些受体亚型可能成为治疗T2D和相关代谢性疾病的潜在靶点。
为探讨脂肪细胞Gq/11家族G蛋白活化对代谢结局的影响，Kimura等[48]构建了一种在脂肪细胞中选择性表达Gq的DREADD（GqD）的小鼠模型（adipo-GqD）（图1和2）。急性腹腔内注射CNO后，无论是瘦型还是肥胖adipo-GqD小鼠的血糖和血浆FFA水平都显著降低，并且HFD喂养的adipo-GqD小鼠糖耐量和胰岛素敏感性明显改善。慢性腹腔内注射CNO（即每日1次，注射11天）也可减低adipo-GqD小鼠血浆FFA水平，进而改善糖代谢稳态[48]。
体内外相关机制研究提示，激活脂肪细胞Gq/11信号转导通路导致Ca2+/钙调素依赖性蛋白激酶（Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase，Ca2+/CaMKinase）激酶2介导的AMP活化蛋白激酶（AMP activated protein kinase，AMPK）的活化，进而通过抑制激素敏感性脂肪酶S565位点的磷酸化削弱脂解作用[48]。该信号转导通路很可能是激活脂肪细胞Gq/11蛋白后血浆FFA水平下降的主要原因。重要的是，类似的信号转导通路也表达于人白色脂肪细胞[48]。
进一步研究表明，Gq/11介导的AMPK活化对脂肪细胞Gq/11信号转导通路激活后所发挥的降糖作用也很重要[48]。对培养的小鼠脂肪细胞进行的研究中表明，基于化学遗传学技术激活Gq/11可导致Rab GTP酶活化蛋白AS160（又称为Tbc1d4）的磷酸化，促进GLUT4向细胞膜易位[48]。值得注意的是，无论是在脂肪细胞还是其它胰岛素作用的靶细胞中，AS160在胰岛素促进GLUT4摄取葡萄糖过程中均发挥关键作用[49]。
这些研究结果还揭示了一个有趣的发现，即激活脂肪细胞Gs或Gq/11信号转导通路均可降低血糖水平，但对脂肪分解的影响截然不同。激活Gs信号转导通路促进脂解，而激活Gq/11通路则在脂肪细胞中发挥抗脂解活性（如上所述）。
由于激活脂肪细胞Gq/11信号转导通路具有与胰岛素相似的降糖和抗脂解作用，Kimura等[48]推测，激活该信号转导通路可弥补脂肪细胞胰岛素受体信号转导通路受抑导致的糖代谢稳态失衡。与上述猜想相一致的是，基于化学遗传学技术激活脂肪细胞Gq/11信号转导通路能够恢复脂肪细胞中只有一个胰岛素受体基因功能拷贝的HFD喂养的突变小鼠的正常糖代谢稳态[48]。这些研究结果强调了促进脂肪细胞Gq/11信号转导通路传导可能对改善T2D患者的胰岛素抵抗有治疗作用。
为探讨脂肪细胞内源性表达Gq/11的生理意义，Kimura等[48]还进一步分析了选择性脂肪细胞Gαq敲除和全身Gα11敲除小鼠模型（adipo-Gq/11 KO小鼠）。无论是常规饮食还是HFD喂养条件下，adipo-Gq/11 KO小鼠（突变小鼠）的空腹血浆FFA水平均升高，而糖代谢稳态显著失衡[48]，提示脂肪细胞内源性表达的Gq/11蛋白参与维持糖脂代谢稳态（表2）。
脂肪细胞与其它细胞类型一样均可表达许多Gq/11偶联受体[3,23]。其中一些受体，如半胱氨酰白三烯受体2（CysLT2受体），在肥胖小鼠脂肪细胞中的表达水平明显高于同窝瘦型对照组小鼠[48]。有趣的是，在人皮下脂肪组织中CysLT2受体mRNA表达水平也与脂肪含量密切相关[48]。一项概念验证研究表明，腹腔注射选择性CysLT2受体激动剂（NMLTC4）可显著改善HFD喂养的野生型小鼠的糖代谢稳态[48]，然而在HFD喂养的adipo-Gq/11 KO小鼠中却未发现相同的作用，这表明脂肪细胞内源性表达的Gq/11偶联CysLT2受体参与调节这一过程。深入研究发现，脂肪细胞CysLT2受体-Gq/11信号转导通路在小鼠和人白色脂肪细胞中具有相似的功能[48]。上述最新研究结果提示，可选择性激活脂肪细胞Gq/11信号转导通路的药物有望成为新型降糖药。
棕色和米色脂肪细胞（产热脂肪细胞）在将储存在底物（脂肪酸、葡萄糖等）中的化学能转化为热量过程中发挥重要作用，从而维持体温在正常范围内[50]。值得注意的是，BAT活性增强可以改善代谢并抑制体重增加[24,51,52]。BAT的功能受多种与不同功能类别异源三聚体G蛋白偶联的GPCR的调控（相关的全面综述见Sveidahl Johansen等[24]及其参考文献）。因此，调节产热脂肪细胞中特定GPCR信号转导通路的活性在治疗T2D、肥胖和相关代谢性疾病中具有潜在的转化价值。
在生理状态下，当交感神经系统被激活（例如暴露于寒冷环境）时，主要通过激活β-AR（在小鼠中为β3-AR）/Gs信号级联来增强BAT的活性，从而显著增加TEE[53]（图3）。然而，近年来已经确定了参与调节依赖于BAT刺激的氧消耗（产热）的其它Gs偶联受体。这些受体包括腺苷受体（A2A和A2B受体）[54,55]、GIP 受体[56]、胰泌素受体[57,58]和胰高血糖素受体[59]等。
图3-棕色或米色脂肪细胞中表达的GPCR对能量消耗的调节作用。该图只展示了[小鼠和（或）人]棕色或米色脂肪细胞中内源性表达的部分GPCR。与Gs偶联的GPCR的活化（如β3-AR或GPR3）可导致产热（能量消耗）显著增加[38,60]。有趣的是，GPR3非配体依赖性结构性激活Gs信号转导通路[60]。在Gs信号增强的同时，配体激活α1A-AR（一种Gq/11偶联受体）也会导致能量消耗增加（产热增加）[62]。相反，激活GPR183（一种Gi/o偶联受体）可抑制去甲肾上腺素介导的产热作用[61]。CKB，肌酸激酶B；SNS，交感神经系统；TNAP，组织非特异性碱性磷酸酶。使用BioRender.com内容创建的图。
有趣的是，最近的研究揭示了一种新的机制，即通过Gs信号以细胞自主调控方式提高产热脂肪细胞的活性。Sveidahl Johansen 等[60]报道了GPR3（在小鼠中的基因名称为Gpr3）是一种不依赖于配体激活Gs的受体，在暴露于寒冷环境中的小鼠棕色和米色脂肪细胞中，GPR3的表达显著增加，导致能量消耗明显增加。深入研究表明，这种作用现象与β-AR无关，即不经过经典的β-AR-cAMP信号级联，而是通过一种特定的脂解信号转导通路实现[60]（图3）。在转录水平诱导Gpr3的表达无需激活交感神经系统即可促进体内外产热脂肪细胞的能量消耗（图3）。在小鼠的棕色和米色脂肪细胞中，Gpr3的过表达对代谢具有多重有益作用，例如，改善HFD喂养小鼠的葡萄糖耐量并大大减少其脂肪含量。体外研究还表明GPR3在人BAT中也发挥作用[60]。上述观察结果表明，能够促进产热脂肪细胞中GPR3表达的药物可能在治疗能量和糖代谢稳态失衡相关疾病中具有潜在的临床应用价值。
Gs介导的细胞内cAMP水平升高在促进产热脂肪细胞活性中发挥核心作用，因此，抑制cAMP生成途径（如Gi介导的腺苷酸环化酶的抑制）可能会损害棕色和米色脂肪细胞的功能。与此一致，Copperi等[61]最近发现Gi偶联受体GPR183（又称为EBI2）是棕色脂肪细胞活性（包括能量消耗）的负向调节因子（图3）。在体外，应用GPR183激动剂（7α,25-二羟基胆固醇，7α,25-OHC）处理小鼠或人棕色脂肪细胞可以抑制β-AR介导的细胞活性。反之，应用GPR183拮抗剂（NIBR189）治疗或GPR183基因失活显著增加了去甲肾上腺素刺激的小鼠棕色脂肪细胞中cAMP生成、脂肪分解和氧消耗，提示7α,25-OHC以自分泌方式损害棕色脂肪细胞的功能[61]。在体内，基于GPR183敲除小鼠和应用GPR183拮抗剂（NIBR189）的研究发现，抑制7α,25-OHC/GPR183信号转导通路很可能通过增强BAT 活性提高急性寒冷暴露条件下的全身能量消耗。这些新发现表明，选择性GPR183 拮抗剂可能在促进能量消耗和减重方面具有转化潜力。
最近一项研究[62]报道，Gq/11偶联受体α1A-AR在小鼠棕色脂肪细胞和人BAT中表达水平相对较高。有趣的是，产热脂肪细胞中α1-AR信号转导通路的激活可以促进β-AR-Gs-cAMP信号级联刺激的细胞无效肌酸循环[62]。生物物理学和药理学研究强调了α1A-AR通过激活Gq/11蛋白介导产热作用（图3）。关于adipo-GqD小鼠的体内研究表明，在激活Gs的同时，激活成熟脂肪细胞中的Gq/11信号转导通路会导致能量消耗持续增加[62]。这种作用至少部分需要依赖于肌酸激酶B的活性，肌酸激酶B对于无效肌酸循环产热是必不可少的[63]（图3）。然而，有关adipo-GqD小鼠和离体棕色脂肪细胞的研究表明，单独激活脂肪细胞Gq/11或α1A-AR信号转导通路不能促进能量消耗。因此，上述研究结果提示，激活产热脂肪细胞中Gs和Gq/11信号转导通路的药物或药物联合应用将有助于促进能量消耗，从而达到治疗不同代谢性疾病的目的。
最近的研究为我们对于GPCR/G蛋白信号转导通路如何调控白色、棕色和米色脂肪细胞的代谢功能提供了重要的新见解。参与这些途径的单个信号分子已在小鼠和其它动物模型中进行了详细的探讨。激活WAT和BAT中Gs信号转导通路会对代谢产生有益作用，因此，可诱导这两个脂肪库中Gs信号转导通路的GPCR激动剂具有治疗意义。在WAT和BAT中激活Gq/11信号转导通路的GPCR激动剂具有相同的作用。这两个主要脂肪库中的Gi信号转导通路则有所不同，能够阻断BAT中GPCR对Gi信号转导通路抑制作用的阻断剂和促进WAT中Gi信号转导通路的GPCR激动剂可能具有潜在的治疗作用。
在大多数情况下，这些信号级联在生理和病理生理条件下是否也在人脂肪组织中发挥作用仍待进一步阐明。GPCR是很好的药物作用靶点，本文讨论的最新研究进展可能会推动靶向GPCR调节脂肪细胞功能进而改善代谢性疾病中糖代谢和能量稳态的新型临床药物的研发。
参考文献：略
聚焦内分泌
甲状腺｜糖尿病
