AHA 2024丨血脂领域新进展：脂质是免疫细胞功能的主要影响因素（1）

健康 2024-11-27 19:57 上海

*本资料仅供医疗卫生专业人士参考，请勿向非医疗卫生专业人士发放。

血脂异常是导致动脉粥样硬化性心血管（ASCVD）的重要危险因素之一。近年来，血脂领域进展日新月异，相关研究成果取得了突破性进展，影响着ASCVD患者的血脂规范化管理。在2024年美国心脏协会科学会议（AHA）上，众多国际研究者发布了针对血脂异常的最新探索结果，POCKETIN特别汇集整理了关于“脂质是免疫细胞功能的主要影响因素”的内容，以期为血脂异常患者的降脂治疗策略制定提供参考和借鉴。

1. 前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）在慢性冠状动脉疾病患者中通过低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）调控之外的分子机制参与冠状动脉粥样硬化进展

PCSK9是血清LDL-C水平的关键调节因子，与动脉粥样硬化的存在及严重程度相关，但有关PCSK9与冠状动脉疾病进展之间关联的数据尚缺。除了其在调控LDL-C方面广为人知的作用外，据推测PCSK9还会干扰炎症和内皮功能，进而影响动脉粥样硬化形成。本研究旨在评估在慢性冠状动脉疾病患者中，PCSK9是否与冠状动脉斑块进展相关，并评估其在影响动脉粥样硬化进程的基本过程中的分子参与情况。

研究对202例慢性冠状动脉疾病患者（年龄68±7岁；男性占58%）在基线时及经过6.5±1.1年随访期后进行冠状动脉计算机断层扫描血管造影，测量其血浆PCSK9水平，以评估总体、纤维性、纤维脂肪性、坏死核心以及致密钙斑块体积（PV）的进展情况。通过对全血进行RNA测序以及利用人脐静脉内皮细胞（HUVEC）开展体外研究，进一步探究与PCSK9的分子通路。

血浆PCSK9水平与LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）以及细胞间黏附分子1（ICAM1）、白细胞介素6（IL6）和基质金属蛋白酶9（MMP9）呈正相关。在多变量分析中，血浆PCSK9与坏死核心斑块体积的年增长量相关（系数 3.499，标准误差 1.507，P=0.022），且独立于心血管危险因素、LDL-C和他汀类药物的使用情况。通过RNA测序分析，血浆PCSK9与参与固有免疫反应调控和细胞因子介导的信号通路的基因表达相关。在用浓度递增的PCSK9处理HUVEC后，观察到ICAM-1、血管细胞黏附分子1（VCAM-1）、单核细胞趋化蛋白1（MCP1）和IL6的表达显著增加。

在慢性冠状动脉疾病患者中，PCSK9独立地与坏死核心斑块体积的进展相关，这可能反映了其在影响不良斑块表型的炎症/内皮通路中的活动。了解这些机制或许能进一步阐明PCSK9抑制剂在LDL-C调控之外的治疗益处。

2. TET2介导的克隆性造血加剧泡沫细胞生成

意义未明的克隆性造血（CHIP）与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）相关，且通常由表观遗传修饰因子TET2的体细胞突变引起。TET2功能降低会通过增加组织巨噬细胞中的炎症信号传导而导致ASCVD。近期研究表明，巨噬细胞脂质负载可增强炎症激活，在TET2缺失的情况下尤为如此。因此，本研究试图验证这样一个假设：TET2缺失通过直接增加巨噬细胞对脂质的摄取而呈现促炎表型。

利用CRISPR/Cas9基因组编辑技术，通过在THP-1单核细胞中对TET2开放阅读框进行单等位基因破坏来模拟TET2-CHIP（TET2^+/-）。将AAVS1安全港位点作为靶点，以生成模拟编辑的对照细胞系（AAVS1^+/-）。在分化为巨噬细胞后，采用活细胞成像技术检测pHrodo标记的低密度脂蛋白（pHrodo-LDL）的摄取情况，并利用流式细胞术检测荧光共轭氧化型低密度脂蛋白（DiI-oxLDL）的摄取情况。从经或未经氧化型低密度脂蛋白（oxLDL）处理的TET2^+/-和AAVS1^+/-细胞系构建RNA测序文库。利用DESeq2鉴定差异表达基因（DEGs）。使用clusterProfiler进行通路分析。利用公开可用的CHIP-seq数据来检测TET2在ENCODE候选顺式调控元件（cCREs）上的结合情况。

研究观察到在24小时内，TET2^+/-细胞系对pHrodo-LDL的摄取量相较于对照细胞系增加了一倍（P<0.05）。经DiI-oxLDL处理的TET2^+/-细胞系在平均荧光强度（9774 vs. 7954，P<0.001）和DiI+泡沫细胞的比例（81.7% vs. 74.7%，P<0.05）方面均显著增加。与对照细胞系相比，无论是否有oxLDL刺激，TET2^+/-细胞系中炎症细胞因子CCL5的表达量均增加了四倍（P<0.001）。经oxLDL处理的TET2^+/-细胞系中上调最显著的基因是VLDLR（3.7倍，P<0.001）和LDLR（9倍，P<0.001）。通路分析显示，在经oxLDL处理的TET2^+/-细胞系中，KEGG术语“IL-17信号通路”显著富集（P<0.001）。CHIP-seq分析显示TET2结合于LDLR的一个cCRE位点上。

研究证实，TET2缺失通过增加对LDL和oxLDL的摄取刺激泡沫细胞形成，这可能是由于LDLR和VLDLR的异常激活所致。这些数据表明，针对脂质代谢的治疗方法对于TET2-CHIP患者可能具有显著益处。

3. 脂肪酸合成酶（FAS）的药物靶向作用可减轻巨噬细胞源性泡沫细胞的形成

FAS是调节脂肪酸从头合成途径中的关键酶，可能在动脉粥样硬化的发病机制中起作用。值得注意的是，循环形式的FAS（cFAS）是外周动脉疾病和颈动脉狭窄的潜在生物标志物，尤其在糖尿病患者中更是如此。在动脉粥样硬化病变内，巨噬细胞源性泡沫细胞（MDFc）在疾病发病机制中起着至关重要的作用。本研究旨在探讨cFAS在巨噬细胞源性泡沫细胞形成中的作用，以及FAS抑制剂在减轻这一过程中的效果。

细胞培养：将U937单核细胞使用佛波酯（PMA，200 ng/mL）处理24小时以分化为巨噬细胞。泡沫细胞检测：分化后的巨噬细胞在不同条件下进行培养。以添加5%胎牛血清（FBS）的RPMI1640培养基作为阴性对照。为诱导形成MDFc，部分培养物使用含有高FAS/低LDL水平的5%人血清作为阳性对照。其他培养物则将含有低FAS的人血清与高、中或低LDL水平相结合。此外，通过向培养基中添加丙二酰辅酶A转硫酶（PTM，20 μM）、TVB-2640（100 nM）或GSK2194069（10 nM）并持续48小时来测试FAS抑制剂的效果，添加时既有高FAS/低LDL水平的情况，也有不含高FAS/低LDL水平的情况。油红O染色：在用油红O对中性脂质进行染色后，对脂滴进行定量分析。

研究结果显示，与低FAS/低LDL条件相比，当巨噬细胞在高FAS/低LDL水平下培养时，MDFc的形成显著增加（P=0.00082）；与使用5% FBS的阴性对照相比，同样显著增加（P=0.0001）。此外，观察到在使用FAS抑制剂处理后，MDFc内的脂滴显著减少。选择性FAS抑制剂TVB2640和GSK2194069均导致MDFc的数量显著减少（P<0.0001）。

研究结果凸显了FAS在促进MDFc形成方面的潜在作用。对FAS进行药物抑制能够减轻泡沫细胞的形成，这为动脉粥样硬化的临床治疗提供了一条潜在的新途径。有必要在临床前体内模型中进一步探索针对细胞外cFAS与细胞内FAS的药物靶向作用机制。

4. 轻度肝功能损害对Pelacarsen药代动力学的影响

Pelacarsen是一种靶向肝细胞、与N-乙酰半乳糖胺（GalNAc3）偶联的反义寡核苷酸，它通过抑制载脂蛋白(a)基因的翻译来降低血浆脂蛋白(a)水平。pelacarsen的摄取是由GalNAc3与肝细胞特异性脱唾液酸糖蛋白受体结合所介导的。目前尚不清楚肝功能损害是否会影响pelacarsen的摄取和全身暴露情况。这项单剂量、开放标签、平行组、1期研究（临床试验注册号NCT05026996）评估了在轻度肝功能损害参与者与健康对照组（肝功能正常）中，单次皮下注射80 mg pelacarsen的药代动力学、安全性和耐受性。

8例既往有肝硬化且存在轻度肝功能损害（Child-Pugh A级）的成年人，在性别、年龄和体重方面与9例健康对照进行匹配。采用非房室模型方法测定药代动力学参数（最大血药浓度C_max、0-72小时药时曲线下面积AUC0-72、末次可测浓度时间点的药时曲线下面积AUC_last以及从时间零到无穷大的药时曲线下面积AUC_inf）。使用以组和匹配协变量作为固定效应的统计模型对对数转换后的药代动力学参数进行分析。提取每组的最小二乘几何均数以及轻度肝功能损害参与者与健康对照之间的几何均数比。同时也对安全性进行了评估。

与匹配的对照患者相比，轻度肝功能损害参与者的pelacarsen C_max、AUC_last以及AUC_inf平均分别高出7%、37%和50%。肝功能损害与健康对照几何均数比的所有90%置信区间均包含1。两组间所有药代动力学参数的范围以及估计的半衰期相似。在轻度肝功能损害参与者中，给药8小时后pelacarsen的暴露量接近对照组的水平。未发生严重不良事件。

研究结果表明，在轻度肝功能损害参与者中，pelacarsen具有良好的耐受性。轻度肝功能损害对pelacarsen的C_max无显著影响。AUC非统计学意义上的短暂升高处于首次人体研究中所测试的暴露量范围内。

参考文献：
https://aha.apprisor.org/epsSearchAHA.cfm

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编辑：Florence

审校：Sissy

排版：9.o_O

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