AHA 2024丨血脂领域新进展：脂质和脂蛋白在心血管疾病中的新作用（1）

健康 2024-11-23 18:02 上海

*本资参考，请勿向非医疗卫生专业人士发放。

血脂异常是导致动脉粥样硬化性CVD（ASCVD）的重要危险因素之一。近年来，血脂领域进展日新月异，相关研究成果取得了突破性进展，影响着ASCVD患者的血脂规范化管理。在2024年美国心脏协会科学会议（AHA）上，众多国际研究者发布了针对血脂异常的最新探索结果，POCKETIN特别汇集整理了关于“脂质和脂蛋白在心血管疾病中的新作用”的内容，以期为血脂异常患者的LLT策略制定提供参考和借鉴。

1. 美国人群中炎症和胆固醇与心血管疾病死亡率的种族相关性

炎症和胆固醇共同作用导致心血管疾病及死亡。炎症和胆固醇对未来心血管事件风险的相对影响可能因个体已有的特征而有所不同。炎症和胆固醇与心血管疾病死亡率的关联是否因种族而异尚不清楚。

研究从美国国家健康与营养检查调查（NHAENS）III中抽取了12,726例参与者，将他们分为非西班牙裔白人、非西班牙裔黑人和墨西哥裔美国人。在所有种族群体中，使用cox比例风险回归模型将对数转换后的C反应蛋白（CRP）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平与心血管疾病死亡情况相关联。所有模型同时纳入了CRP和LDL-C，并针对年龄、当前吸烟状况、高血压、糖尿病、体重指数、降脂药物使用情况、总胆固醇以及家庭收入进行了调整。

对12,726例参与者（女性占53.4%，平均年龄46.8±19.7岁）进行了中位数为26.3年的随访，其中包括5648例非西班牙裔白人（占44.4%）、3484例非西班牙裔黑人（占27.4%）和3594例墨西哥裔美国人（占28.2%），记录到1905例心血管疾病死亡病例。在对心血管代谢风险因素进行调整后，对数转换后的CRP每增加1个标准差，非西班牙裔白人患心血管疾病死亡的风险会增加14%（风险比[HR]为1.14 [95CI 1.08-1.21]，P<0.001），非西班牙裔黑人患心血管疾病死亡的风险会增加 13%（HR为1.13 [95%CI 1.04-1.23]，P=0.001），而在墨西哥裔美国人中这种关联呈中性。值得注意的是，LDL-C每增加1个标准差，在所有种族群体中均与心血管疾病死亡率无关（所有P>0.05）。

经过中位数为26.3年的随访，研究发现在非西班牙裔白人和黑人个体中，与胆固醇相比，炎症是心血管疾病死亡率更强的预测因素，但在墨西哥裔美国人中并非如此。

2. 高同型半胱氨酸血症中肝细胞生长因子介导的血管生成抑制

同型半胱氨酸（Hcy）是一种已被明确的心血管危险因素。升高的Hcy，即高同型半胱氨酸血症（HHcy），会抑制内皮细胞的生长并刺激血管平滑肌细胞增殖。然而，HHcy破坏血管生成的机制仍不清楚。本研究旨在分析HHcy损害血管生成所涉及的分子通路。

研究人员通过将胱硫醚β合成酶（Cbs）基因敲除小鼠与转人胱硫醚β合成酶（Tg-hCBS）小鼠杂交，培育出Tg-hCBS+Cbs^-/-小鼠，其中人胱硫醚β合成酶（CBS）cDNA由锌诱导型金属硫蛋白启动子调控。该模型呈现出严重的HHcy（＞115 μmol/L）。开展了体内和体外实验，包括视网膜和心脏组织的血管生成测定、主动脉环实验以及血管形成实验。用异凝集素B4对视网膜进行染色，并使用共聚焦显微镜成像。利用人血管生成RT2Profiler™ PCR阵列对84个关键的血管生成相关基因进行分析。采用高效液相色谱法（HPLC）测量Cbs小鼠体内的Hcy代谢产物。使用Chip Atlas对染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）数据进行分析。此外，从南昌大学第二附属医院招募了91例接受冠状动脉造影的患者。将冠状动脉血流帧数（CTFC）大于每秒27帧的参与者确定为存在冠状动脉慢血流（SCF）情况。

HHcy在患者中导致冠状动脉慢血流（SCF），并损害新生及12周龄Tg-hCBS Cbs^-/-小鼠视网膜的血管生成。成年Tg-hCBS Cbs^-/-小鼠心脏中的毛细血管密度降低。HHcy以浓度依赖的方式抑制血管形成和主动脉环微血管生长。PCR阵列显示，经Hcy处理的人主动脉内皮细胞中基因表达发生显著变化。值得注意的是，编码肝细胞生长因子（HGF）、Ⅳ型胶原α3链、上皮调节蛋白、干扰素以及白细胞衍生趋化因子1的基因至少下调了四倍。在急性心肌梗死模型中，肝细胞生长因子（HGF）的表达进一步降低，HGF治疗可挽救Hcy抑制的血管形成和微血管生长。Hcy和S-腺苷Hcy水平与血浆HGF水平呈负相关。ChIP-seq数据确定了ETF、TFII、FOXP3、RXRa和c-JunHcy低甲基化框（-2701/0）中的Hcy响应性低甲基化现象。

研究结果表明，HHcy通过抑制HGF损害血管生成，而HGF具有挽救作用。Hcy引起的低甲基化会影HGF基因Hcy低甲基化框内特定CpG位点的甲基化状态。

3. 人体钙化瓣膜中Lp(a)的局部合成及通过MFSD5的血浆摄取

循环中高水平的Lp(a)与钙化性主动脉瓣狭窄（CAS）的风险增加相关。针对Lp(a)的代谢进行干预有望成为治疗手段。然而，Lp(a)在主动脉瓣上积聚的具体机制仍未完全明确。在钙化等特定刺激下，Lp(a)可在人体主动脉瓣原位合成，此外还可通过膜受体从血浆中摄取，包括新发现的受体含主要促进因子超家族结构域 5（MFSD5）。

采用免疫组织化学方法检测来自钙化性CAS患者或作为对照的非CAS患者的人体主动脉瓣中的Lp(a)及其受体MFSD5。测量接受主动脉瓣切除术患者的血浆Lp(a)水平。将人体瓣膜间质细胞（VICs）在促钙化培养基中培养，分别添加或不添加Lp(a)（10μM），培养时间为14天和21天。利用Von-kossa或茜素红染色评估瓣膜钙化情况。通过定量RT-PCR和western blot分析Lp(a)和MFSD5的表达情况。

在对照瓣膜部位几乎检测不到Lp(a)，而在钙化性CAS患者的瓣膜部位则大量存在（P＜0.05）。检测到的Lp(a)水平越高，瓣膜部位的钙化程度越严重。从钙化的人体瓣膜中提取的Lp(a)的信使核糖核酸（mRNA）和蛋白质水平与对照组相比显著升高。然而，血浆Lp(a)的浓度并不影响瓣膜部位Lp(a)的表达（P＞0.05）。体外研究表明，在正常VICs中Lp(a)的mRNA几乎检测不到，但在暴露于促钙化培养基后其表达显著上调（P<0.05）。与仅用促钙化培养基诱导相比，Lp(a) 培养导致的钙化更为严重（P<0.05）。由于MFSD5是新发现的Lp(a)的受体，研究人员也对其表达进行了检测。MFSD5在人体钙化瓣膜（P<0.05）和钙化的VICs（P<0.05）中表达增加。这些结果表明，瓣膜中的Lp(a)可通过从血清摄取或在适当刺激下局部合成而增加。

研究表明，主动脉瓣钙化的程度与瓣膜部位而非血清中的Lp(a)水平相关，还证实了MFSD5是人体瓣膜上Lp(a)的受体。针对瓣膜部位Lp(a)的积聚进行干预可能为钙化性CAS的预防或治疗提供一种更有效的策略。

4. 雌激素以性别依赖的方式激活内皮中性鞘磷脂酶

微血管内皮功能障碍是未来不良心脏事件的有力预测因素。先前已表明，在原本健康的成年人离体微血管中，慢性雌激素暴露会诱导微血管内皮功能障碍，且男性血管所表现出的功能障碍更为严重。此外，已经证实了内皮神经酰胺（一种鞘脂类物质，当其累积时会促进微血管内皮功能障碍）存在雌激素诱导的、具有性别特异性的增加。但雌激素作用下神经酰胺的来源仍不清楚。研究人员假设外源性雌激素以性别依赖的方式激活形成神经酰胺的酶——中性鞘磷脂酶（NSmase）。

将具有性别特异性的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）培养至第3代，在收集和裂解细胞之前，分别用17β-雌二醇（E2，100 nM）或空白对照处理0、1和2分钟。按照制造商的说明，使用中性鞘磷脂酶活性检测试剂盒（Echelon Biosciences）测量NSmase的活性。

在用E2处理1分钟后，雌性人脐静脉内皮细胞（HUVECs）中的中性鞘磷脂酶（NSmase）活性高于雄性细胞（相对于对照的标准化百分比变化±SE；未处理对照与1分钟E2处理相比；雌性：0.00±9.4% vs. 42.33±9.4%，样本量n=6 vs. n=3，P=0.0174；雄性：-0.17±4.45 vs. 27.33±6.36，样本量n=6 vs. n=3， P=0.1507；单因素方差分析）。有趣的是，在E2处理2分钟后，NSmase活性也显著增加，但在雌性细胞中未观察到这种效应（相对于对照的标准化百分比变±SE；未处理对照与2分钟E2处理相比；雌性：0.00±9.4% vs. 19.0±4.7%，样本量n=6，P=0.26；雄性：-0.17±4.4 vs. 38.3±6.9，样本量n=6，P=0.004）。

这些数据表明，雌激素以性别依赖的方式激活NSmase，在雌性中观察到较早的、短暂的激活，而在雄性中则是更持久的反应。总体而言，这可能进一步解释了对雌激素的性别差异性反应，并为预防长期暴露于雌激素个体的微血管损伤提供了一条潜在的治疗途径。

5. 富含Lp(a)的血浆比富含小而密低密度脂蛋白（sdLDL）的血浆氧化速度更快，且该氧化过程可被二十碳五烯酸（EPA）抑制

Lp(a)水平升高与心血管风险增加相关，sdLDL同样如此。与其他脂蛋白相比，Lp(a)含有氧化磷脂，可能会引发脂质氧化反应。以二十碳五烯酸乙酯（4 g/d）形式提供的ω-3脂肪酸EPA可降低高危患者，包括Lp(a)水平升高的患者的心血管事件发生率（REDUCE-IT试验）。EPA具有共轭双键，可捕获脂质自由基。在比较了药理浓度下，富含Lp(a)和富含sdLDL的LDL的氧化速率以及EPA对其潜在的抑制作用。

通过等密度离心法，从Lp(a)和sdLDL水平升高的患者样本中将Lp(a)和sdLDL富集到含载脂蛋白B的总颗粒的66%。使Lp(a)、sdLDL和LDL的总蛋白量匹配（50 μg/mL），并在37°C下与EPA（50 μM）一起孵育30分钟。然后，通过监测丙二醛（MDA）的形成，对样本进行硫酸铜诱导的氧化反应（20 μM），持续3小时。将氧化速率根据样本中可利用的总脂质进行了标准化。

在0.5小时后，富含Lp(a)的血浆氧化速度最快——占总脂质氧化的60%（与其他组分相比，P<0.001）；其次是富含sdLDL的血浆（占总氧化的30%），然后是纯LDL（占总氧化的17%）。所有样本在2小时内都完成了氧化。最初（t=0小时），富含Lp(a)的血浆所含的氧化脂质比其他所有组分都多（P<0.05）。EPA在富含Lp(a)的样本中的相对抗氧化活性最强；在2小时时，EPA分别抑制了富含Lp(a)、富含sdLDL和纯LDL的氧化，抑制率分别为50%、46%和47%（P<0.001）。EPA在样本中的抗氧化活性在所有时间点都持续存在。

富含Lp(a)的血浆由于其氧化磷脂含量而迅速氧化，随后是sdLDL和LDL。由于EPA具有与多个共轭双键相关的自由基清除机制，其对富含Lp(a)的血浆中的氧化过程具有不成比例的抑制作用。被EPA抑制的Lp(a)的高脂质氧化速率可能有助于解释在REDUCE-IT试验中观察到的益处，包括在Lp(a)水平升高的受试者中所观察到的益处。

参考文献：
https://aha.apprisor.org/epsSearchAHA.cfm

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编辑：Florence

审校：Sissy

排版：9.o_O

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