AHA 2024丨血脂领域新进展：脂质在心血管疾病中作用的新机制（1）

健康 2024-11-25 18:57 上海

*本资料仅供医疗卫生专业人士参考，请勿向非医疗卫生专业人士发放。

血脂异常是导致动脉粥样硬化性心血管（ASCVD）的重要危险因素之一。近年来，血脂领域进展日新月异，相关研究成果取得了突破性进展，影响着ASCVD患者的血脂规范化管理。在2024年美国心脏协会科学会议（AHA）上，众多国际研究者发布了针对血脂异常的最新探索结果，POCKETIN特别汇集整理了关于“脂质在心血管疾病中作用的新机制”的内容，以期为血脂异常患者的LLT策略制定提供参考和借鉴。

1. 内皮脂肪酶（EL）通过酶促和非酶促机制共同介导低密度脂蛋白受体（LDLR）非依赖性的低密度脂蛋白（LDL）摄取

目前的降脂药物依靠LDLR途径来降低LDL-C。这使得那些存在LDLR无效突变的患者，比如患有纯合子型家族性高胆固醇血症（FH）的患者，可能无法获得有效的治疗。值得注意的是，血管生成素样蛋白3抑制剂被发现能通过一种依赖EL的机制降低FH患者的LDL-C。近期发现EL的过表达能增强低密度脂蛋白受体敲除（LDLR-KO）肝细胞对LDL的细胞摄取，但其中的机制仍不清楚。本研究旨在分析EL在肝细胞中介导LDLR非依赖性的LDL摄取的机制。

研究人员利用CRISPR/Cas9技术构建的对照细胞和LDLR-KO的HepG2细胞，通过脂质体转染法分别转染空质粒或含有人类LIPG基因（即EL）的质粒。通过流式细胞术（FACS）测量荧光标记的人LDL的细胞摄取情况。为了检测硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）的作用，在预先用5 U/ml肝素或肝素酶I、II、III混合液孵育以及未进行此类孵育的情况下，分别评估LDL的细胞摄取情况。此外，为了分析EL酶促活性的作用，在将细胞与25 µg/ml四氢脂抑素（THL）孵育后测量LDL的摄取情况。最后，通过实时定量聚合酶链反应（RT-qPCR）测量潜在受体的表达情况，以探索其他内化机制。

如先前所示，转染了LIPG基因的LDLR-KO肝细胞相较于未过表达EL的LDLR-KO细胞，其LDL摄取量增加了2倍（P<0.001）。在LDLR-KO细胞中，无论EL是否过表达，肝素酶和肝素都能完全阻断LDL的摄取。用THL处理后，在过表达EL的LDLR-KO细胞中，细胞对LDL的摄取量有所降低（P=0.08）。此外，LDLR-KO细胞中已知的清道夫受体——分化簇36（CD36）的信使核糖核酸（mRNA）水平增加了2倍（P<0.01）。

研究结果表明，在LDLR缺失的情况下，EL通过酶促和非酶促机制共同介导LDL的摄取。此外数据显示，硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）在肝细胞中LDLR非依赖性的LDL摄取过程中起着关键作用，可能作为一种促进LDL内化的桥梁。进一步的研究将确定清道夫受体在EL介导的摄取过程中的作用。这些机制可能代表着一个潜在的药物靶点，用于治疗纯合子型FH患者。

2. 胸苷磷酸化酶在脂质代谢和肥胖中起作用机制

肥胖是II型糖尿病（T2DM）、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和心血管疾病（CVD）发展的独立危险因素。脂质代谢失衡和慢性炎症是肥胖及T2DM发展的主要促成因素，也是它们相关的MASLD和CVD的主要成因。胸苷磷酸化酶（TYMP）在血管损伤后的血小板激活和血栓形成中起重要作用，包括在肥胖和糖尿病小鼠中。一些零星的研究表明，TYMP在肥胖个体中含量增加，且存在于人类动脉粥样硬化病变的富含脂质核心部位。本研究假设TYMP对脂质代谢和肥胖的发展至关重要。

野生型（WT）和雄性TYMP基因敲除（Tymp^-/-）小鼠从8周龄开始喂食西式饮食（WD），并连续监测8周的食物摄入量和体重增加情况。在小鼠处死后测量肝脏和性腺周围脂肪组织的重量以及小肠的长度。通过粪便沉入水中所需时间来测量粪便密度。采用定量聚合酶链反应（qPCR）和免疫染色法测量喂食普通饲料或WD小鼠小肠中的TYMP和CD36的表达情况。

TYMP缺失显著降低了雄性小鼠（而非雌性小鼠）的体重、肝脏和内脏脂肪重量的增加。与WT小鼠相比，雄性TYMP基因敲除（Tymp^-/-）小鼠的小肠长度明显更长，但雌性小鼠中两者小肠长度相似。雄性TYMP基因敲除（Tymp^-/-）小鼠对胰岛素的敏感性增加。在小鼠体内，肝脏中TYM的表达量最高，其次是肺和小肠。食用WD的雄性TYMP基因敲除（Tymp^-/-）小鼠的粪便密度较低，而食用正常实验室饮食的小鼠则无此差异。这些数据表明，雄性TYMP基因敲除（Tymp^-/-）小鼠的粪便可能含有更多脂肪。WD喂养会增加小肠中TYMP和CD36的表达，而TYMP基因敲除（Tymp^-/-）小鼠中CD36的表达则显著降低。TYMP缺失也会减弱WD喂养小鼠肝脏中CD36的表达。

数据表明，TYMP在调节脂质代谢方面起着关键作用，可能是通过上调肠道CD36的表达，从而导致脂质吸收增加和肥胖的发展。靶向抑制TYMP可能是一种新型的抗肥胖疗法。

3. 由于脂质相互作用和抗氧化特性，二十碳五烯酸（EPA）相较于贝特类药物和他汀类药物对Lp(a)氧化的剂量依赖性抑制作用

Lp(a)水平升高是心血疾病的一个独立且具有因果关系的危险因素。在患者中，氧化型Lp(a)水平比非氧化型更能预测心血管事件和内皮功能障碍。ω-3脂肪酸EPA可降低高危患者，包括Lp(a)水平升高患者的心血管事件发生率（REDUCE-IT试验）。EPA因其清除活性和亲脂性可抑制脂质氧化。本研究比较了药理浓度的EPA与贝特类药物和他汀类药物相比，对Lp(a)和低密度脂蛋白（LDL）氧化速率的影响以及它们的脂质亲和力。

通过等密度离心法，将Lp(a)从水平升高的患者样本中富集到含载脂蛋白B的总颗粒的66%。将Lp(a)和LDL样本（50 µg/ml）在37°C下与不同浓度（10-100 µM）的EPA一起孵育30分钟，同时与等摩尔的非诺贝特酸或瑞舒伐他汀（10 µM）进行对比。然后，通过监测丙二醛（MDA）的形成，对样本进行硫酸铜诱导的氧化反应（20 µM）。利用含有磷脂酰胆碱和胆固醇且比例为0.3:1的脂质体，通过紫外/可见光谱法测量每种药物的脂质亲和力。测量脂质体与缓冲液中的药物浓度，并与标准曲线进行比较。

富集Lp(a)的载脂蛋白B颗粒随时间发生51倍的氧化，在2小时后达到峰值（4.13±0.10，P<0.001）。EPA以剂量和时间依赖性的方式显著抑制Lp(a)的氧化；在2小时后，EPA在5种浓度下可将氧化抑制31%至69%（P<0.001），而非诺贝特酸和瑞舒伐他汀则缺乏抗氧化活性。在未修饰LDL中也观察到了EPA类似的显著抗氧化效应。EPA的抗氧化活性与其较高的脂质亲和力相关，且明显高于非诺贝特酸和瑞舒伐他汀（P<0.001）。

由于其强大的清除机制和高脂质亲和力，EPA以剂量依赖性的方式抑制了富集Lp(a)的血浆的氧化。所测试的贝特类药物或他汀类药物未发挥类似的抗氧化效应。EPA强大的抗氧化作用可能有助于解释在REDUCE-IT试验中观察到的心血管事件减少的情况，包括在Lp(a)水平升高的受试者中。

4. 脂蛋白单采术可改善高密度脂蛋白蛋白质组学特征，并降低Lp(a)水平升高的FH患者发生主动脉瓣狭窄的风险

FH患者中CAVS的患病率为30%-40%。Lp(a)水平升高可独立促进CAVS的快速进展。低水平的高密度脂蛋白颗粒（HDL-P）、载脂蛋白C3（apoC3）增加以及与血清淀粉样蛋白A（SAA）结合的高密度脂蛋白与钙化性瓣膜狭窄（CAVS）的长期发病率和进展相关。

葡聚糖硫酸盐吸附脂蛋白单采术（LA）是美国唯一可用的脂蛋白单采设备，它通过将带正电荷的载脂蛋白B结合到带负电荷的环境中，可使LDL-C和Lp(a)平均降低60%-80%。尽管HDL-C带负电荷，但在该治疗过程中其会急性降低10%-20%。然而，通过核磁共振检测发现，经过LA治疗后，HDL-P总数平均增加16%。研究人员假设定期进行LA可通过其对高密度脂蛋白功能和Lp(a)水平的影响，改善心血管预后并减缓CAVS的进展。

本病例系列研究描述了39例白种人患者（平均年龄61岁，70%为女性，80%对他汀类药物不耐受），这些患者患FH和/或Lp(a)水平升高（Liposorber LA-15，Kaneka），平均治疗期为4.8年，而治疗前平均时长为5.3年。治疗前LDL-C和Lp(a)水平分别为144 mg/dL（范围：35-314）和 167 nmol/L（范围：2-530）。进行了高密度脂蛋白蛋白质组学分析，以识别众多被划分到不同亚类的蛋白质和脂质。主要不良心血管事件定义如下：MI=心肌梗死事件，PCI=经皮冠状动脉介入治疗，CABG=冠状动脉旁路移植术，TIA=短暂性脑缺血发作，CAVS=钙化性关节狭窄。

LA治疗使平均LDL-C降至40 mg/dL，Lp(a)降至24 nmol/L，同时HDL-C总体降低了14%。极小尺寸和小尺寸的HDL-P分别减少了42%和20%（P<0.001）。中等尺寸的HDL-P增加12%（P<0.001）。同时观察到与高密度脂蛋白结合的蛋白质发生了显著变化。主要不良心血管事件减少了88%，且没有患者出现CAVS。

在患有FH和/或Lp(a)水平升高且已确诊ASCVD患者中，LA有效降低了心血管事件的发生率，且选择性地减少了促炎的apoC3和SAA结合的高密度脂蛋白，并增加了HDL-P，这可能解释了在Lp(a)水平升高的患者中未出现CAVS及其进展的原因。这一观察结果值得通过专门的对照临床试验进一步研究。

参考文献：
https://aha.apprisor.org/epsSearchAHA.cfm

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编辑：Florence

审校：Sissy

排版：9.o_O

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