AHA 2024丨血脂领域新进展：脂质和脂蛋白在心血管疾病中的新作用（2）

健康 2024-11-24 18:27 上海

*本资参考，请勿向非医疗卫生专业人士发放。

血脂异常是导致动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的重要危险因素之一。近年来，血脂领域进展日新月异，相关研究成果取得了突破性进展，影响着ASCVD患者的血脂规范化管理。在2024年美国心脏协会科学会议（AHA）上，众多国际研究者发布了针对血脂异常的最新探索结果，POCKETIN特别汇集整理了关于“脂质和脂蛋白在心血管疾病中的新作用”的内容，以期为血脂异常患者的LLT策略制定提供参考和借鉴。

1. 纳米颗粒偶联的P210-PAM可恢复稳定型ASCVD患者对载脂蛋白B-100抗原P210的受抑T细胞反应

载脂蛋白B-100肽段P210是一种与动脉粥样硬化相关的抗原。P210偶联纳米颗粒（P210-PAM）可被抗原呈递细胞内化，从而引发T细胞反应并减轻小鼠的动脉粥样硬化程度。然而，P210是否以及如何调节人类T细胞反应尚不明确。本研究对健康受试者和ASCVD患者体内针对P210的固有T细胞反应进行了研究。

采用活化诱导标记（AIM）检测法评估了健康受试者（N=15）和稳定型ASCVD患者（N=27）外周血单个核细胞（PBMC）对未偶联的P210或P210-PAM的T细胞反应。相对于未受刺激的细胞，变化倍数达到1.5倍被视为激活阈值，变化倍数为1则视为无反应。在获得机构审查委员会（IRB）批准后，收集了在急性心肌梗死（MI）或卒中发生后1年内，或被诊断为外周动脉疾病（PAD）的稳定型ASCVD患者的PBMC。为了研究对固有细胞的影响，用P210-PAM刺激健康受试者的单核细胞后，通过流式细胞术染色对其进行表型分析。

与ASCVD患者相比，P210显著增加了健康受试者中CD4+CD69+CD154+T细胞的数量（变化倍数分别为2.2±1.9 vs. 0.8±0.6；P=0.01），且未影响其他T细胞激活标记。在健康受试者中，CD4+CD69+CD154+T细胞对P210-PAM刺激的反应与对P210刺激的反应相似（变化倍数分别为1.5±0.7 vs. 2.2±1.9），但ASCVD患者中，对P210-PAM刺激的反应显著增加（变化倍数分别为1.8±1.8 vs. 0.8±0.7；P=0.02）。在ASCVD患者中，与P210相比，P210-PAM还显著增加了CD4+CD134+CD137+T细胞的数量（变化倍数分别为2.8±2.0 vs. 1.9±1.8；P<0.01），但在对照受试者中未出现这种情况。用P210-PAM刺激健康受试者中富含单核细胞的PBMC（N=13），显著增加了CD64+CD80+细胞（百分比分别为32.3±11.9% vs. 3.1±2.8%；P<0.001）、CD11b+CD209+细胞（百分比分别为3.7±2.2% vs. 2.0±1.6%；P<0.01）、CD14+CD16+细胞（百分比分别为13.9±9.5% vs. 0.9±0.8%；P<0.001）和CD14-CD16+细胞（百分比分别为37.3±18.7% vs. 0.9±1.1%；P<0.001），同时显著减少了CD14+CD16-细胞（百分比分别为16.9±14.6% vs. 60.0±21.0%；P<0.001）。

研究结果表明，在稳定型ASCVD患者中，针对P210的CD4+T细胞反应受损，而P210-PAM可恢复这种反应。这种恢复作用可能是通过P210-PAM促使单核细胞从经典炎症表型转变为非经典抗炎表型来介导的。这项结果支持针对P210的T细胞反应是动态存在的这一观点，也支持将P210-PAM开发为人类ASCVD潜在的免疫调节疗法。

2. 鱼油衍生的N-3长链多不饱和脂肪酸可改善老年小鼠的视网膜功能

流行病学研究和临床试验表明，膳食中来自鱼油的ω-3多不饱和脂肪酸，特别是二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），对心脏代谢有益。由长链脂肪酸延长酶（ELOVL），如ELOVL2和ELOVL4在体内合成的ω-3长链多不饱和脂肪酸（VLCPUFA），因其在眼部和心脏代谢疾病中的作用，近期受到了关注。在先前的研究中，喂食富含VLCPUFA饮食8周的老年小鼠血浆脂质水平有所降低，并且对年轻小鼠反复灌胃VLCPUFA可改善其视网膜功能。然而，对于老年小鼠短期内摄入VLCPUFA是否也能改善视网膜功能以及对心脏代谢风险因素产生有益影响，在很大程度上仍不清楚。

假设VLCPUFA可能通过补充随年龄增长而数量减少的ELOVL2产物来延缓或挽救与年龄相关的视力丧失，还假设短期内摄入VLCPUFA也可能带来有利的心脏代谢益处。本研究旨在评估外源性VLCPUFA对老年小鼠视觉功能和脂蛋白谱的影响。

16个月大的小鼠连续15天每天接受一次富含C24-28的VLCPUFA油（80 mg/kg体重）的口服灌胃或等渗脂肪乳（Intralipid）作为对照（每组n=8）。所使用的视网膜电图（ERG）仪器是带有金角膜电极和不锈钢头皮电极的UTAS E-3000型。采用汇集血浆进行快速蛋白液相色谱分析。

与对照组相比，摄入VLCPUFA 15天可使雄性和雌性小鼠ERG中的暗视a波（在-5、0、5、10和15 dB时，P<0.05）和b波（在0和5 dB时，P<0.05；在10 dB时，p=0.08）振幅增加。尽管明视视网膜电图（ERG）结果未显示出统计学上的显著差异，这可能是由于样本量较小，但总体结果与先前在年轻小鼠中的研究结果一致。发现由于VLCPUFA灌胃，致动脉粥样硬化的极低密度脂蛋白（VLDL）和低密度脂蛋白（LDL）组分的组成没有统计学上的显著差异。在未来的灌胃研究中，增加持续时间和样本量对于确定VLCPUFA对眼部和心血管风险因素的影响可能至关重要。

本研究表明，短期内口服VLCPUFA总体上可有效改善ERG反应，但对脂蛋白谱无改善作用。

3. 载脂蛋白B-100肽纳米颗粒可抑制雌性HLA-A*0201转基因小鼠已形成的动脉粥样硬化进展

性别、胆固醇和免疫反应在动脉粥样硬化的发展过程中起着重要作用。降低胆固醇和全身性抗炎治疗存在一定的治疗局限性。基于载脂蛋白B-100肽的纳米颗粒（名为P210-PAM）进行的免疫调节，在携带人类HLA-A*0201等位基因（A2Kb-Tg）的载脂蛋白E缺失（ApoE^-/-）小鼠在明显动脉粥样硬化形成之前给药时，可减轻其动脉粥样硬化程度。在本研究中，探讨了在使用P210-PAM疗法调节动脉粥样硬化过程中，性别、胆固醇和免疫反应之间可能存在的相互作用。

两性的A2Kb-Tg小鼠在高脂饮食喂养8周后，每隔2-3周皮下注射（s.q.）3次P210-PAM，在第二次注射时，部分小鼠更换为正常饮食，部分小鼠不更换饮食。注射磷酸盐缓冲盐水（PBS）作为对照。对主动脉动脉粥样硬化情况、脾脏单核细胞/巨噬细胞以及T细胞进行评估。

不改变饮食的P210-PAM疗法对两性已形成的动脉粥样硬化均无影。在改变饮食的情况下，对雌性小鼠使用P210-PAM疗法可显著抑制已形成的动脉粥样硬化的发展，并降低脾脏单核细胞/巨噬细胞上IL1R1的表达（106.1±16.9，N=12 vs. 137.5±23.6，N=13；P<0.05），增加脾脏中CD8 T细胞（CD8 T+CM）的比例（25.6±7.8%，N=13 vs. 19.5±4.9%，N=14；P<0.05）。而在改变饮食的情况下，对雄性小鼠使用P210-PAM疗法则无效果。

研究结果表明，伴有胆固醇降低的P210-PAM疗法对动脉粥样硬化具有性别特异性影响，这凸显了在调节动脉粥样硬化过程中，性别、胆固醇和免疫反应之间潜在的相互作用。

4. 在PCI且LDL-C得到最佳管理的患者中，基线残余炎症风险和残余甘油三酯风险的预后价值

甘油三酯（TG）代表残余甘油三酯风险（RTR），而超敏C反应蛋白（hsCRP）则表示残余炎症风险（RIR），二者均与不良心血管事件相关。在PCI且LDL-C得到最佳管理的患者中，RTR和RIR对心血管风险有何影响尚不清楚。本研究分析了在PCI且LDL-C处于最佳水平的患者中，RTR和RIR与主要不良心脏事件（MACE）的关联。

研究评估了2012年至2022年间在一家大型三级医疗中心接受PCI且LDL-C处于最佳水平（<70 mg/dL）的连续患者。根据基线TG和hsCRP将患者分为四个亚组：（i）无残余风险（hsCRP<2 mg/L+TG<150 mg/dL）；（ii）仅有RTR（hsCRP<2 mg/L+TG≥150 mg/dL）；（iii）仅有RIR（hsCRP>2 mg/L+TG<150 mg/dL）；（iv）RIR和RTR并存（hsCRP≥2 mg/L+TG≥150 mg/dL），hsCRP升高的已知病因以及hsCRP>10 mg/L的患者被排除在外。主要终点指标是MACE，定义为全因死亡率、心肌梗死或卒中的复合事件。以无残余风险的患者作为参照，采用调整了多个协变量的cos回归模型来分析结局。

共有9446例患者被纳入分析，其中5339例患者无残余风险，3009例患者仅有RIR，555例患者仅有RTR，543例患者同时存在RIR和RTR。调整后，RIR与MACE风险增加显著相关，且与RTR无关（无RTR时，P<0.001，校正风险比：1.80，95%CI 1.41-2.29；有RTR时，P=0.002，校正风险比：1.90，95%CI 1.27-2.86），这主要是由全因死亡率驱动的。相反，在仅有RTR的患者中，MACE和全因死亡率在数值上较高，但调整后风险估计值在统计学上并不显。

研究结果表明，在PCI且LDL-C得到最佳管理的患者中，RIR与MACE风险增加相关，而RTR对结局无影响。在PCI后，hsCRP可用于替代TG对不良心血管事件风险进行分层。

5. 带负电荷的高密度脂蛋白（HDL）和低密度脂蛋白（LDL）颗粒协同损害血管先天免疫

如今人们认识到，脂蛋白颗粒的质量对动脉粥样硬化形成的影响可能比其在血浆中的浓度更为显著。HDL和LDL可被分离成五个亚组分，且亚组分的负电性逐渐增强（分别为H1至H5和L1至L5），其中H1和L1是有益的，而H5和L5是功能失调的。本研究旨在探讨H5和L5对内皮细胞（EC）和单核细胞（血管免疫的关键组成部分）存活能力的影响。

假设L5会在单核细胞（THP-1细胞）和牛主动脉内皮细胞（BAEC）中诱导细胞毒性反应，而H5会加剧这些效应，从而在动脉粥样硬化过程中促进炎症和动脉粥样硬化形成的进程。

通过阴离子交换色谱法对H5和L5进行分离。将细胞分别用50 µg/mL的L1、L5、H1和H5处理24小时。在台盼蓝拒染法后，采用基于荧光的细胞活力检测方法评估细胞活力。利用Nexcelom细胞计数仪进行基于图像的细胞计量定量分析。运用脂质组学对L5和H5进行特征分析，并对用H1和H5处理的BAEC进行转录组学分析，以鉴定差异表达基因。

H5略微降低细胞活力，L5则中度降低细胞活力，而二者联合作用时显著减少了细胞数量和细胞活力。相比之下，与磷酸盐缓冲盐水（PBS）对照相比，H1和L1增加了细胞数量。脂质组学分析显示，H5和L5相较于H1和L1含有更高的甘油三酯和更低的磷脂酰胆碱含量。转录组学分析表明，H5与细胞周期调控和细胞衰老的变化相关，影响DNA损伤应答和染色体组织。

L5和H5，尤其是通过协同作用，显著影响内皮细胞和单核细胞的存活能力，损害血管先天免疫并促进动脉粥样硬化的发病机制。相反，H1和L1能促进细胞增殖，表明它们具有无细胞毒性的作用以及潜在的营养供应功能。脂质组学和转录组学分析进一步证实了这些脂蛋白亚类在损害血管先天免疫方面的不同作用以及它们对动脉粥样硬化形成过程的贡献。

参考文献：
https://aha.apprisor.org/epsSearchAHA.cfm

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编辑：Florence

审校：Sissy

排版：9.o_O

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