急性胰腺炎的新见解

健康   2024-11-24 15:13   江苏  

【综述】2019《自然评论|胃肠和肝病》

急性胰腺炎的新见解

石家庄白求恩国际和平医院 :闫伟敏

来源:重症医学

重症行者翻译组



摘要

世界范围内,急性胰腺炎的发病率持续升高,在美国,它也是最常见的因胃肠道疾病住院的原因之一。在过去的十年中,我们对急性胰腺炎病理生理机制的认识有了很大的进展。研究已经阐明了钙介导的腺泡细胞损伤和死亡的机制,以及钙池操纵钙离子通道和线粒体通透性转变孔的重要性。未折叠蛋白反应和自噬对持续的内质网应激、细胞凋亡和坏死的细胞保护作用,以及不饱和脂肪酸在引起胰腺器官衰竭中的核心作用也被描述出来。对这些分子途径的特性描述,可以帮助我们今后找到治疗的潜在分子水平靶点。在病人的水平,已经开发了两个分类系统,根据急性胰腺炎的严重程度,划分有预测意义的群体,同时,几个里程碑式的临床试验,使我们了解到营养支持和对胰腺坏死感染的干预,二者对急性胰腺炎的结局有重要的影响。在这篇综述中,我们总结了急性胰腺炎的最新进展,特别强调了疾病的病理生理机制和临床管理。





要点

•在普通人群中,急性胰腺炎的发病率为34人/10万人,而且全世界范围内还在上升。

•除了过早的胰蛋白酶原激活、钙信号功能失调、自噬受损、内质网应激,未折叠蛋白反应和线粒体功能障碍是急性胰腺炎发病机制中的关键细胞过程。

•需要设计良好、动力充足的试验来定义和评价积极液体复苏的有效性。

•感染的封闭式胰腺坏死应采用内镜下阶梯治疗策略。

•糖尿病和外分泌胰腺功能不全是急性胰腺炎发作后常见的并发症,在急性胰腺炎后,约五分之一的患者会出现。

急性胰腺炎损害长期生活质量,许多病人经历反复住院。

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急性胰腺炎是胰腺的一种炎症性疾病,与大量的发病率和死亡率相关。引起急性胰腺炎常见的原因,比如继发于胆结石的胰管堵塞(最常见的原因)、酒精、ERCP、各种药物触发病理性的细胞通路和细胞器功能障碍,最终导致急性胰腺炎为特征——腺泡细胞死亡和局部以及全身的炎症反应。急性胰腺炎的全球发病率为34人/10万人年,而且在世界范围内一直在增加。在美国,急性胰腺炎是最常见的因胃肠道疾病住院的原因之一,每年花费医疗系统93亿美元。世界范围内的肥胖流行,也可能导致全球急性胰腺炎发病率的增加。一些与肥胖相关的并发症发病率正在上升,包括胆石症、高甘油三酯血症和糖尿病,与急性胰腺炎是独立相关的。

过去的十年,急性胰腺炎相关的病死率从1.6%下降至0.8%,这种趋势可能得益于及时准确的诊断,以及对急性胰腺炎重症护理质量的改善。然而,发病率和长期后遗症仍不可小视。例如,将近40%的病人首次患急性胰腺炎后,新出现糖尿病前期或糖尿病,四分之一的病人出现胰腺外分泌功能不全。坏死性胰腺炎是急性胰腺炎实质损伤最严重的类型,占病人的5-10%。在美国,一半左右的坏死性胰腺炎一年内出现伤残,据报道,急性胰腺炎后的生活质量明显下降。此外,约18%的急性胰腺炎患者出现复发,8%发展为慢性胰腺炎,二者均对医疗系统造成沉重的经济负担。2103年,美国因为急性胰腺炎再住院造成的花费超过了38亿美元。

尽管全球面临沉重的疾病负担,目前尚无有效药物治疗或预防急性胰腺炎。然而,在识别开发作用于新的细胞靶点的药物方面,已取得了重要基础科学的进展。比如,对急性胰腺炎钙信号通路的阐明,引发了对线粒体通透性转换孔和钙释放激活通道的发现,二者均有治疗目标的前途。线粒体功能障碍是急性胰腺炎的关键驱动因素,目前正在进行一项多中心试验,研究早期高能量肠内营养对预后的影响。肥胖引起的严重胰腺炎的机制也已经阐明[9]。游离脂肪酸似乎是引起终末器官衰竭的中介,并且已经证明,它是从储存在胰腺内和胰腺周围脂肪组织中的甘油三酯脂解物中释放出来。临床上,一些具有里程碑意义的试验已经解决了急性胰腺炎的关键问题,包括营养的时机和模式,在胆结石相关的急性胰腺炎胆囊切除术的时机,以及胰腺感染坏死的管理。在这篇综述中,我们描述了急性胰腺炎发病机制方面取得的重要进展,并强调了重要的潜在治疗靶点。此外,根据最新的证据,我们还将讨论当前急性胰腺炎的临床管理策略。




诊断和命名

一、诊断标准

急性胰腺炎诊断需符合三项中的两项:典型的腹痛、血淀粉酶和(或)脂肪酶升高超过正常值的上限的三倍、影像学符合急性胰腺炎。由于测定血淀粉酶或脂肪酶的实验室技术不同,因此,缺乏一个血淀粉酶或脂肪酶的标准参考范围。淀粉酶的正常上限为100 - 300U /l,脂肪酶的正常上限为50 - 160U/l。血淀粉酶和脂肪酶作为急性胰腺炎诊断试验的局限性值得注意。酒精性或高甘油三酯性胰腺炎患者的淀粉酶水平可以正常。因此,在这些人群中,诊断可能具有挑战性。此外,肠穿孔、梗死、梗阻和腹主动脉瘤也可增加淀粉酶水平。同样,脂肪酶在急性肠道疾病、胆囊炎、消化性溃疡和胆道阻塞中也会升高。因此,当诊断有疑问时,影像学可以作为急性胰腺炎诊断的补充。这些诊断标准在所有出版的急性胰腺炎诊断中是一致的。急性胰腺炎的病因见(表1)。

腹部CT是最常用于诊断急性胰腺炎的影像学方法。CT可以显示腺体水肿和胰周脂肪搁浅(即CT扫描胰腺实质与周围脂肪间的模糊界面;间质性胰腺炎),在实质(坏死性胰腺炎)和胰周积液对比增强减弱。坏死性胰腺炎的诊断需要CT增强扫描,坏死可能在发病后72小时才会出现。由于这个原因,美国胃肠病学学院和美国胃肠病学协会的指南,不推荐在症状出现后72小时内进行CT扫描。

二、局部并发症的命名

局部并发症主要指胰腺内部和(或)胰腺周围的积聚。2013年修订的《亚特兰大分类》更新了这些并发症的命名法,这些并发症被广泛地称为胰腺液体积聚。纯液体组成的、没有或仅有很少的固体碎片,称为急性液体积聚。包含胰腺和/或胰腺周围坏死组织的积聚被定义为急性坏死积聚。当这些积聚持续4周或更长时间,并分别组织化和局限时,就会使用“假性囊肿”和“包裹性坏死”(WOPN)这两个术语。这种命名法是为了简化和统一定义胰腺局部并发症。每个术语代表这不同的含义,治疗方式也有区别。



病理生理

急性胰腺炎发病机制的主要细胞变化,包括病理性钙信号传导、线粒体功能障碍、胰蛋白酶原在腺泡细胞和巨噬细胞中的过早激活、内质网应激、未折叠蛋白反应受损和自噬受损。这些由常见的腺泡细胞毒素引发的,如酒精、尼古丁和胆汁酸。胰管内事件,如胰管阻塞引起的压力升高、管腔酸化和胰管细胞暴露于胆汁酸,也可间接引发这些事件。腺泡细胞和免疫系统之间的相互作用使炎症反应得以持续。在局部区域水平,胰腺内和胰周脂肪皂化和缺血条件下肠系膜淋巴在急性胰腺炎严重程度中的调节作用已得到公认。对这些机制的认识,使我们能够确定未来急性胰腺炎药物研究的潜在治疗靶点(表2)。



动物模型

由于在急性胰腺炎发作过程中获取人类胰腺组织的存在挑战,所有急性胰腺炎早期细胞变化已经用动物模型进行了研究。动物模型有助于识别病理生理机制,以开发和测试治疗药物。模型类型的选择取决于感兴趣的病理生理机制和感兴趣的疾病阶段。目前,由于低成本和可用的带有基因缺失的种类,老鼠是使用最广泛的物种。在啮齿动物中,雨蛙肽诱导胰腺炎模型通常用于研究急性胰腺炎的早期细胞事件。该模型有助于描述自噬受损、病理性钙信号传导和内质网应激的过程,这些是急性胰腺炎发病机制的核心。在这个模型中,急性胰腺炎是由多次给予超剂量的蛙皮素(一种胆囊收缩素类似物)诱导的。蛙皮素的作用和剂量相关,高剂量时,导致胰腺细胞释放消化酶。最大剂量时,抑制酶释放,导致消化酶过早活化[55]。由于费用低、可重复性好,因此大家广泛使用蛙皮素诱导的胰腺炎模型。通过调整蛙皮素给药方案来增加急性胰腺炎的严重程度,可以研究严重的急性胰腺炎。该模型的缺点,包括临床不相关的启动机制(过量的胆碱能刺激只相当于人类的蝎子毒液毒性),以及与人类不同分布的实质损伤(在啮齿动物中造成弥漫性损伤,而在人类中只造成局部损伤)。

酒精和脂多糖可用于啮齿类动物,以模拟与酒精相关性胰腺炎相关的模型。这个模型被用来确定酒精引起的腺泡细胞脂质代谢变化和随后的腺泡细胞损伤的机制。但它主要用于研究慢性胰腺炎。一些研究者利用涉及胰管操作的模型来研究导管内事件与急性胰腺炎发病的关系。由于美国负鼠胰胆管解剖与人类相似,它们已被用来阐明胆石相关性胰腺炎的病理生理机制。使用该模型的研究,揭示了胰管梗阻作为胆结石急性胰腺炎的重要启动中心。然而,负鼠不能在实验室里繁殖,而且在动物之间也有很高的变异性,限制了它作为模型的普及。

采用导管插管和灌注的方法,对鼠和豚鼠ERCP后胰腺炎和胆石性胰腺炎的病理生理进行了研究。此类模型的不足是需要外科和麻醉。尽管基于动物模型的实验改进了我们对急性胰腺炎发病机制的认识,然而,人类和老鼠的胰腺炎是明显不同的,因此,由于这些限制,从动物到人的推断结论,应该慎重考虑。鼓舞人心的是,许多人类体外研究显示,从动物实验得出的机制,可适用于人类胰腺炎模型。例如,当从尸体胰腺中提取的人腺泡中检测到毒蕈碱类激动剂和胆汁酸时,发现胰蛋白酶原激活、内质网应激、功能失调的自噬和线粒体功能障碍与动物模型中的反应类似。



细胞机制的更新

【钙离子信号】腺泡细胞中钙离子浓度的病理性升高,是急性胰腺炎的核心事件。钙离子浓度增高调节细胞凋亡前通路和炎性反应前通路,比如过早激活胰蛋白酶原,激活核转录因子 (NF-κB),以及线粒体功能障碍(图1)。在正常生理状态下,Ca2+作为信号机制的一部分从内质网释放,启动酶原外分泌,刺激线粒体内ATP的产生。然而,细胞溶质内钙离子浓度的增加只是一过性的,因为依赖ATP钙离子通道快速清除胞浆内的钙离子。平滑内质网通道(SERCAs)把钙离子转运至内质网,浆膜Ca2+通道(PMCAs)使钙离子从细胞中渗出去。酒精和胆汁酸可以破坏这种稳态,并通过肌醇1,4,5-三磷酸受体(Ins(1,4,5)P3 R)信号通路导致一种整体性性的、持续的病理性细胞Ca2+升高。例如,棕榈烯酸乙酯是酒精的非氧化代谢产物,由腺泡细胞打开位于内质网的肌醇1,4,5-三磷酸受体(Ins(1,4,5)P3 R)Ca2+通道。这个途径导致过多的钙离子从细胞内主要的钙离子池释放,也就是内质网内腔。钙离子浓度的提升,导致钙离子释放活化通道蛋白(ORAI1)促进钙离子从外进入细胞内,从而增加并维持有毒性的细胞内钙离子浓度。胰管堵塞,可以发生在ERCP之后的胰腺炎和胆石性胰腺炎,目前认为是由于通过PIEZO1途径从细胞外内流导致钙离子增加引起的,这是一种具有阳离子通道特性的胞膜机械感受器,在压力作用下会被激活。

细胞内Ca2+浓度超载导致线粒体通透性转变孔在高电导状态下打开,这一过程导致产生ATP所需的膜电位损失。通过干扰ATP依赖的SERCAs和PMCAs清除过多的胞浆内钙,并损害需要ATP的细胞保护机制,如自噬和UPR,消耗ATP以维持毒性的Ca2+浓度。这样一来,由细胞钙毒性引起的线粒体功能障碍最终导致腺泡细胞坏死。

基于毒性钙离子浓度为中心的理论,研制出了阻止钙离子进入腺泡细胞的ORAI1通道抑制剂。ORAI1抑制剂显示出可以阻止急性胰腺炎模型的动物和人类的腺泡细胞坏死,减少局部和全身的损伤。用3,5-seco-4- noro -cholestan- 5-one oxime-3-ol (TRO40303)抑制线粒体通透性转变孔开放,防止ATP消耗方面也有潜在治疗作用。在酒精相关急性胰腺炎动物模型和人类腺泡细胞中,TRO40303可以预防膜电位损失和坏死。在对急性心肌梗死患者进行干预治疗时,已经发现,TRO40303安全且耐受性良好。因此,它可以有效地实验性用于急性胰腺炎患者。通过高热量营养补充ATP所带来的好处,也正在急性胰腺炎的多中心试验中进行探索。

【过早的胰蛋白酶原激活】胰蛋白酶原的过早活化,是另一个重要的病理细胞变化,可导致腺泡细胞坏死。各种胰腺损伤(例如,创伤、胰腺导管阻塞和酒精)可引发溶酶体与腺泡细胞内的酶原融合,这一过程称为共域化(图2)。共域化发生在其他由毒素引起的腺泡内细胞事件的背景下,蛋白酶酶原颗粒的外分泌减少,是继发于细胞骨架功能障碍以及溶酶体和消化酶的合成增加。一旦酶原颗粒与溶酶体融合(组织蛋白酶b,一个关键的溶酶体酶),马上激活胰蛋白酶原为胰蛋白酶。胰蛋白酶和组织蛋白酶B从液泡中释放的机制尚不清楚。一些人认为,胰蛋白酶导致细胞膜变脆,导致细胞内液泡泄漏,释放胰蛋白酶和组织蛋白酶B。其他研究表明,液泡可能会破坏细胞骨架和/或细胞器。酒精的代谢产物和失去膜稳定糖蛋白,也可以分别使溶酶体和酶原颗粒膜变得脆弱。

胰蛋白酶一旦释放,会在腺泡细胞内外引起自身消化,组织蛋白酶B的释放会导致坏死性凋亡,这也是坏死的一种调节形式。坏死性凋亡是通过受体相互作用的蛋白激酶(RIP)介导的,包括RIP1-RIP3和混合家族激酶域样蛋白(MLKL)通路,其中MLKL被RIP3磷酸化,导致其低聚反应。MLKL低聚物物转移至胞膜,最终导致胞膜穿孔,导致细胞内容物溢出,坏死性凋亡。通过基因调控或坏死性抑制素(RIP1的抑制剂)抑制RIP1 - rip3通路可降低腺泡细胞损伤的严重程度,因此成为急性胰腺炎治疗的潜在靶点。胞浆内蛋白酶的激活也会导致溶酶体膜的破坏,这个过程通过细胞色素C的线粒体释放导致胱天蛋白酶3的激活。胱天蛋白酶3随后介导细胞凋亡。巨噬细胞是胰腺炎过程中最早对受损腺泡细胞释放的趋化剂做出反应的免疫细胞之一。有趣的是,胰蛋白酶原活化也发生在巨噬细胞对胰腺炎的反应中,并导致巨噬细胞成为促炎细胞。这一发现,挑战了长期以来认为胰蛋白酶原过早活化只发生在腺泡细胞内的观点。

【自噬、内质网应激和未折叠蛋白反应】急性胰腺炎的发病机制也由受损的细胞保护机制,如自噬和UPR(未折叠蛋白反应)驱动。巨大的自噬是一种细胞保护机制,对老化、缺陷或损伤的各种细胞质内容物进行加工和回收。选择性巨自噬,是指处理和回收特定的受损细胞器和错误折叠的蛋白质。腺泡细胞能高效地产生蛋白质。因此,蛋白质的加工转运机制和未受损的自噬机制对腺泡细胞的存活至关重要。自噬是通过一系列的步骤完成的,首先从内质网、高尔基体和质膜形成的开放双膜内的胞浆内容物的去核(图3)。双膜边缘相遇形成自噬体;这一步是由自噬相关蛋白(ATGs)介导的。自噬体与溶酶体的融合和所含内容物的降解是最后的步骤。基因敲除ATG5、ATG7和溶酶体相关膜蛋白,导致急性胰腺炎小鼠模型出现大量的炎症反应。此外,自噬受损会导致胰蛋白酶原激活、内质网应激和线粒体功能障碍,因此,腺泡细胞更容易受到其他损伤和死亡。因此,在腺泡细胞中恢复有效的巨自噬似乎是一个有吸引力的治疗靶点。在动物模型中,双糖海藻糖能提高自噬的效率,减少胰腺损伤和急性胰腺炎的严重程度,有望成为急性胰腺炎的潜在治疗剂。然而,哪类海藻糖诱导自噬的机制尚未证实。

内质网应激,是指错误折叠和/或未折叠蛋白在内质网腔内的积累。它发生在内质网有效处理和消除蛋白质的能力不堪重负的时候。当内质网应激破坏保护性细胞反应时,细胞凋亡随之发生。考虑到胰腺腺泡细胞产生的大量蛋白质,而内质网应激在急性胰腺炎的腺泡细胞中经常发生,因此胰腺特别容易受到内质网应激的影响。胰腺常见毒素(例如,酒精及其代谢产物)导致内质网应激,增加蛋白质的生产需求,如胰蛋白酶原、胰凝乳蛋白酶原,脂肪酶酶和溶酶体组织蛋白酶B,并且减少细胞的处理和回收多余的蛋白质的能力(即自噬功能的失调和线粒体功能障碍)。在内质网应激期间,腺泡细胞活化未折叠蛋白,恢复细胞稳态。通过三个重要的途径来降低蛋白质的合成,上调内质网降解有害蛋白质的机制,未折叠蛋白反应缓解内质网的应激,提高其合成和折叠蛋白质的能力和效率。这三个功能通路分别是:肌醇需求酶1 (IRE1)、激活转录因子6 (ATF6)和蛋白激酶RNA样ER激酶(PERK)通路。IRE1和ATF6通路的下游事件最终激活转录因子,如ATF6和拼接的X-box结合蛋白1 (sXBP1)。这些转录因子促进合成内质网扩增所需的底物、蛋白质折叠所需的内质网分子伴侣以及内质网蛋白降解机制的成分。它们还启动自噬,以消除和回收未折叠和错误折叠的蛋白质。当这些反应不能恢复稳态时,未折叠蛋白反应最终激活凋亡通路。PERK通路是终末应答,凭借其下游效应物,如转录因子CEBP同源蛋白(CHOP),促进细胞凋亡和炎症。CHOP虽然可以诱导自噬,但在持续的内质网应激下,最终促进细胞死亡。有趣的是,广泛存在的羟甲戊二酰辅酶(HMG-CoA)抑制剂(他汀类)促进未折叠蛋白反应。观察性研究发现,他汀类的使用与降低急性胰腺炎的发生率和严重度有关。近期正在进行一项关于检测他汀类(如辛伐他汀)预防急性胰腺炎发作的随机对照实验。

【胰管功能障碍和胰管内事件】跨膜水通道(如腺泡和导管细胞中的水通道蛋白1)和囊性纤维化跨膜调节通道(CFTR)对生理胰液分泌都至关重要。酒精已被证明可显著降低CFTR功能和碳酸氢盐的分泌量,使导管内环境酸化,导致导管内液体淤积,促进导管内酶的过早活化。胆汁酸介导和胰腺炎症介导的水通道蛋白减少也有会令这种导管内流体停滞。不同的导管内事件也可能介导腺泡细胞损伤和死亡,从而导致急性胰腺炎。这些事件包括导管内压力升高、导管细胞暴露于胆汁酸和导管内酸化。胰管内压力的增加可以激活腺泡细胞中的机械感受器(PIEZO1),从而触发前面描述的病理钙信号通路。导管内压力增高还可通过促进炎症和信号转导和转录3 (STAT3)通路激活因子的激活,引起钙调神经磷酸酶介导的腺泡细胞损伤。临床的例子包括乳头水肿,在内镜逆行胰胆管造影时在胰管内注射酸性造影剂和胆道阻塞。胰腺导管腔酸化已被证明可激活初级感觉神经元的瞬时受体电位- 1 (TRPV1),并引起急性胰腺炎。因此,在内镜逆行胰胆管造影(ERCP)中,当酸性造影剂用于胰显像时,会发生管腔酸化,而急性胰腺炎的PIEZO1介导、钙调神经磷酸酶介导和TRPV1介导的机制与内镜逆行胰胆管造影(ERCP)后和胆石性胰腺炎高度相关。此外,胆汁酸可在导管细胞中以剂量依赖性的方式引起线粒体功能障碍。由此产生的ATP消耗导致ATP依赖的碳酸氢盐分泌减少,也可以导致导管细胞死亡。导管细胞的破坏使腺泡细胞暴露在胆汁酸中,导致细胞损伤和死亡。这一机制可能与胆石性胰腺炎有关,在该疾病中,乳头内的嵌入胆结石可通过创建一个共同的通道使导管细胞暴露于胆汁酸中。然而,在生理条件下,胰管内的压力要比胆管内的压力大得多——因此,胆汁酸可能通过何种机制来抵抗这种压力梯度还没有被阐明。

【免疫系统的作用】受损的腺泡细胞释放趋化因子、细胞因子和各种粘附分子,聚集和介导免疫细胞浸润到受伤部位(图4)。在这些趋化因子中,单核细胞趋化蛋白1 (MCP1)促进炎症性单核细胞转运,和巨噬细胞炎症蛋白2α(MIP2α)和CXC——趋化因子配体1(CXCL1)聚集中性粒细胞。为了说明趋化因子在急性胰腺炎发病机制中的重要性,在动物模型中,趋化因子及其受体的抑制已被证明可以防止胰腺和远处器官的损伤。血清中MCP1水平的升高也与人类严重急性胰腺炎相关。一旦免疫细胞渗入胰腺,坏死和损伤细胞释放的细胞内容物激活单核细胞和中性粒细胞,进一步传播炎症。中性粒细胞NADP氧化引起氧化应激,增加腺泡内胰蛋白酶活化。中性粒细胞也会产生中性粒细胞胞外杀菌网络(NETs),这是由颗粒蛋白、DNA和组蛋白组成的粘附网,可以引起导管阻塞,激活促炎症信号和过早激活胰蛋白酶原。活化的单核细胞是急性胰腺炎全身炎症和组织损伤恶化的中心环节。单核细胞活化的重要介质是损伤相关分子模式(DAMPs),这是从坏死的腺泡细胞中释放出来的细胞内容物。DAMPs通过与免疫细胞上的不同受体结合来调节它们的作用。例如,DAMPs高机动组盒蛋白1 (HMGB1),热休克蛋白70 (HSP70)和双链DNA信号通过toll样受体(TLRs)激活NF-κB通路。NF-κB调节促炎细胞因子,趋化因子和粘附分子的基因表达。其他DAMPs,如ATP和NAD,与P2X7受体结合,激活炎性小体。随后,pro-IL-1β和pro-IL-18通过酶切法成长为他们的生物活性形式。除了别的之外,这些途径扩大生产的促炎细胞因子包括TNF、IL-1β,IL - 6和IL-18等。

尽管远端器官损伤的机制尚未完全阐明,在急性胰腺炎中,巨噬细胞在远端器官也被激活并加重全身炎症和远端器官损伤。鉴于这些通路在急性胰腺炎病程中推动和加剧炎症反应的重要性,在动物模型中,已经开始进行NF-κB和炎性小体通路的抑制剂的开发和效果测试。其中,MCC950是炎性体通路的有效抑制剂,目前正在测试其他疾病,如缺血性中风、肝炎和肝纤维化,炎性体激活在这些疾病中也有重要的致病作用。此外,乳酸盐,以乳酸林格氏溶液的形式给予,因为它下调炎症小体途径,有希望减少急性胰腺炎动物模型的胰腺损伤。乳酸林格氏溶液在临床试验中也有应用前景(稍后讨论)。

血清TNF和IL-6水平一直与急性胰腺炎和急性肺损伤的严重程度增加相关。TNF也会直接导致胰泡细胞坏死。己酮可可碱是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂,可通过下调NF-κB通路,减少TNF的合成。一项针对28名患者的双盲安慰剂对照随机试验发现,每天三次口服戊酮昔芬可缩短住院时间。这些有希望的发现目前正在更大规模的临床试验中得到验证。市售的IL-6受体拮抗剂托芝单抗是另一种潜在的治疗药物。在一项动物研究中发现,急性重症胰腺炎术后给予托珠单抗治疗可改善预后。考虑到托西珠单抗对其他疾病如巨细胞动脉炎、类风湿关节炎和移植物抗宿主病的安全性和有效性,它可能已经准备好进行人类急性胰腺炎的临床试验。

急性胰腺炎的促炎阶段是紧随其后的是代偿性抗炎反应综合症,它的特征是抗炎细胞因子优势,如TGFβ、IL - 4和IL - 10。IL-10产自胰泡细胞、单核细胞、B细胞核T细胞。它在转录水平上通过抑制STAT3通路和T细胞扩增来减少促炎细胞因子的产生。对急性胰腺炎的动物研究表明,使用胰岛素样生长因子1和IL-4可提高IL-10的生成,从而改善预后。在抗炎反应期,急性胰腺炎患者易发生胰腺感染坏死。

【基因突变】已经确定了几种在急性胰腺炎中具有致病作用的突变,包括蛋白酶丝氨酸1、丝氨酸蛋白酶抑制剂Kazal 1型、胰凝乳蛋白酶C、CFTR、claudin 2和钙敏感受体基因的突变。对这些基因突变的临床意义的深入综述超出了本综述的范围,但已发表的综述总结了急性胰腺炎的遗传学。

【不饱和脂肪酸的作用】已经证实,肥胖和高脂血症是严重急性胰腺炎的风险因素。研究阐明了肥胖和高甘油三酯血症介导重症急性胰腺炎的病理生理机制。在急性胰腺炎发作期间,酶原颗粒的正常顶端分泌路径被几种机制破坏。酒精抑制根尖分泌,而促进基底外侧分泌。腺泡细胞坏死也会导致酶释放到胰脏的某些区域,否则消化酶就被屏蔽了。例如,脂肪酶通过基底侧膜自由释放进入间质、胰周区和血流。脂肪酶将循环甘油三酯和储存在胰内和胰周脂肪细胞中的甘油三酯水解为饱和和不饱和的游离脂肪酸(UFAs)。亚油酸、油酸和亚麻酸等UFAs通过抑制线粒体复合物I和V、增加TNF和其他趋化因子的水平增加炎症反应而引起细胞毒性。临床研究发现伴有内脏脂肪增多和入院时血清甘油三酯升高的急性胰腺炎患者多系统器官衰竭和胰腺坏死的风险增加,证实了研究机理。通过脂肪酶抑制剂预防甘油三酯水解似乎是一个有前途的治疗急性胰腺炎的策略。

【肠系膜淋巴】急性胰腺炎可因肠道的病变而进一步恶化。这些变化包括肠梗阻和缺血再灌注损伤,导致细菌通过肠道屏障转移和微生物组的改变。最近,强调含毒素的淋巴引流的重要性。在动物急性胰腺炎的研究中,胰腺炎条件下肠系膜淋巴与心功能障碍和多系统器官衰竭有关。肠系膜淋巴的主要成分尚未确定。然而,在大鼠实验中发现,结扎胸导管可以减轻肠系膜淋巴的毒性。目前已经有安全的经皮技术和超声内镜方法进入胸导管。在进入胸导管技术有待提高的情况下,急性胰腺炎发作时,重新引导肠系膜淋巴液流动可能是防止远端器官衰竭的一种方法。



【严重度评估】

【改进的分类方法】应用修版亚特兰大(RAC)和基于重要临床影响因素(DBC)分类方法,可以区分患者的严重程度,从而可以预测预后。这两种分类方法都得到了广泛验证。表3显示出两种方法的相同点和不同点。在理解影响急性胰腺炎发病率和病死率的决定因素上,这两个分类系统都反映出了重要进步。与传统观念认为胰腺坏死本身是死亡的一个独立决定因素相反,现在有确切的证据表明,没有附加感染或器官衰竭的胰腺坏死与间质性胰腺炎的生存率相似,其死亡率为1-2%。持续的器官衰竭(超过48h)看起来是最重要的病死率影响因素,接近43%。器官衰竭持续时间超过48小时似乎并不影响胰腺坏死患者的死亡率。尽管无菌性胰腺坏死和(或)胰周液体积聚病死率很低,然而,与间质性胰腺炎相比,它们会经历复杂的住院历程,并且住院时间更久,反复的再住院。

【预测严重程度】重症胰腺炎,定义为持续的器官衰竭,在第一次打击出现时病死率高达43%。目前已经建立了许多预测疾病早期严重度的预测模型,包括间断的实验室和生物标记物和临床评分系统。但是,在大型的直接比较研究中,尽管有许多预测工具,尚未显示出哪种更有优势。因此, 我们对急性胰腺炎早期的预测仍是谨慎的(精确度约80%)。预测严重度的间断精确的临床预测指标包括:尿素氮升高、持续的SIRS状态、血液粘稠。这些指标容易获得、可以连续监测,因此比其他复杂评分系统更具有优势。



【急性胰腺炎的管理】

【早期管理(第一个72h)】一旦在急诊室诊断为急性胰腺炎,可以马上应用预测工具对严重程度进行分类。在所有的预测工具中,SIRS是经过验证的常用预测胰腺炎严重度和病死率的工具。SIRS参数可以很容易获得并计算出分值,内容主要包括:体温、心率、白细胞计数和呼吸频率。其它重要的的早期治疗包括液体复苏、营养支持、寻找病因和镇痛(图5)。

【液体复苏】学会指南认为早期充分的液体复苏是急性胰腺炎治疗的基石。一项纳入60名轻度急性胰腺炎患者的小样本随机对照试验,对比了两种复苏方式,一组给予20ml/kg乳酸林格液弹丸式输入,随后3ml/kg每小时输注,另外一组10ml/kg乳酸林格液弹丸式输入,随后1.5ml/kg每小时输注。积极复苏组显示70%的临床改善率,保守组改善率为42%。值得注意的是,该试验主要针对的是轻度急性胰腺炎患者,而不是设计来研究液体量在预防坏死、器官衰竭和死亡中的作用。

    在重症胰腺炎患者,一些数据显示,积极的液体复苏可能有害。在一项纳入115个病人的RCT研究显示,在48h内快速将血液稀释至压积<35%,病死率增加34%,脓毒症发生率79%,缓慢稀释组病死率为15%,脓毒症发生率为58%。然而,许多年前的观察数据显示,积极液体复苏可能会改善病死率和生存率。由于研究设计、患者群体和干预措施定义的差异,很难确定液体量对急性胰腺炎结局的影响。迫切需要精心设计的大规模随机试验。

    最近在急性胰腺炎的治疗中显示,乳酸林格液优于其他晶体液。这种结果基于小型RCT研究,显示乳酸林格液和正常生理盐水对比,可以将SIRS评分显著降低84%(P=0.035)。机械性证据也支持这个发现。一项大鼠实验发现,应用乳酸林格氏液,通过抑制炎症小体和NF-κB 旁路,降低急性胰腺炎的严重程度。此外,乳酸林格氏溶液中含有钙,钙可以与UFAs结合,可能减轻其毒性作用。另一项体外试验,乳酸林格氏液抑制巨噬细胞对炎性表型的极化、抑制NF-κB激活。需要进行大型研究来证实这些发现对改善病人的临床结局是否有意义。

    当实施补液治疗时,需关注病人容量状态,防止液体过负荷。如果病人有容量过多的风险,密切监测容量状态非常重要,因为有可能会发生ACS的风险,引起腹腔内高压,造成器官功能障碍。到底哪个参数可以指导液体复苏,目前数据较少,尚无定论,还需要更多的研究。

  【营养支持】研究证据表明,轻中度胰腺炎早期给予固态、低脂饮食是安全的,而不用先流食后固态饮食。因为这些病人可耐受经口进食,优先选择低脂饮食。这种早期积极营养策略降低了轻中度胰腺炎患者的住院时间。如果3-5天内轻中度胰腺炎患者不能耐受经口进食,可以考虑肠内营养。鼻肠管喂养优于鼻胃管,因为理论上病人更加耐受。放置营养管越过十二指肠,到达空肠,减少对胰腺炎的刺激,疼痛更轻一些。然而,研究比较鼻胃管和鼻肠管发现,二者耐受率相似。

     若患者为重症胰腺炎,早期肠内营养(发病24h内)与72h开始经口进食(按需)相比,没有显示出改善预后。一项严谨的RCT研究,纳入208个重症胰腺炎病人,病人被分为早期肠内营养组和72小时经口进食组。两组主要感染发生率类似,大约为25%。此外,早期肠内营养组未显示出病死率上的优势。因此,对于重症胰腺炎,发病72h后再尝试经口饮食是合理的。对于因急性胰腺炎或阿片类止痛药引起并发症的肠梗阻,肠内营养是不可行的。这种结果对胰腺炎治疗造成挑战。因此,监测和纠正电解质紊乱、谨慎使用阿片类止痛药,可行的话鼓励患者活动,通过这些努力,使患者肠功能达到最优化。因为与肠内营养相比,肠外营养增加感染率和病死率,常常作为最后的手段。

   【镇痛】关于镇痛对急性胰腺炎结局影响的研究数据较少。在美国频繁应用麻醉镇痛,看起来是有效的。有趣的是,一项动物实验显示,使用吗啡会引起急性胰腺炎严重度增加,也会抑制胰腺再生。在一个很大的倾向评分匹配的观察性研究中,纳入ICU1003个病人,硬膜外麻醉,主要使用费麻醉镇痛药(比如丁哌卡因),与标准麻醉组相比,可以大大降低病死率。可能获益的原因包括改善内脏和胰腺血流及抗炎作用。一项多中心RCT研究正在进行中,目的是阐明危重急性胰腺炎病人硬膜外麻醉的好处。鉴于阿片类药物存在成瘾性的风险,其它有效的镇痛药比如非甾体抗炎药物需尽快开发出来作为一线用药。

   【第一个72h后的处理】

   【病因鉴别和处理】轻度胆源性胰腺炎,胆囊切除术可以有效预防复发(风险率为0.28),而且很划算。因此,应当作为标准治疗。中重度胰腺炎的胆囊切除术的时机需进一步观察。尽管缺乏研究数据,因为考虑到早期外科手术增加手术并发症发病率,推荐等待至少6周,以便积液成熟或可分辨后再手术。

  精心设计的研究显示,促进戒烟戒酒的干预措施减少了急性胰腺炎的复发和再住院率。甘油三酯说需要检测,如超过1000mg/dl就需启动降脂治疗,因为新发布的研究证据显示,即使是轻中度的非空腹高甘油三酯血症,也可导致急性胰腺炎加重。然而,通过治疗非空腹高脂血症来预防复发是否有益,需进一步观察研究。

    对于既往无胰腺炎或慢性胰腺炎病史的胰管扩张患者,应将主胰管内乳头状黏液性肿瘤(IPMN)视为病因之一,恶性几率比较高。因此,非常有必要识别并做出相应的治疗。胰腺癌是急性胰腺炎的另一个重要病因,大约占所有病因的1%。对于40岁以上的病人,随诊影像或超声内窥镜检查对于排除肿瘤是很重要的。

    【内镜逆行胰胆管造影术的作】对于胆源性胰腺炎伴随胆管炎或持续胆道梗阻,48h内实施急诊ERCP的益处已经得到很好的确认。然而,大部分胆源性胰腺炎的患者,胆总管结石在症状出现时已经排出,因此,大部分胆源性胰腺炎患者不需要做ERCP。一项正在进行的RCT研究正在评估在预期严重胆源性胰腺炎治疗中,急诊ERCP的角色。

    【预防使用抗生素】许多研究调查预防性使用抗生素在重症和坏死性胰腺炎治疗中可能的获益。但是,没有明确证据显示获益,因此,指南推荐反对常规预防性使用抗生素。



             【局部并发症】

【急性坏死积聚和WOPN】胰腺坏死积聚的治疗近年来有了很多进展。外科文献对介入的指征、时机和方式争论了几十年。可用的治疗方法包括微创手术(视频辅助的腹膜后清创术或腹腔镜)、内镜下膀胱肠造瘘术(包括或不包括直接内镜下坏死切除术)和经皮导管引流术。在过去十年中进行的几项具有里程碑意义的试验有助于阐明每种治疗方法在处理胰腺坏死中的作用(表4)。

   【指征】考虑到该手术相关的大量发病率和死亡率,只有当坏死性集合感染或引起症状,如胃出口梗阻、生长不良、胆道梗阻或顽固性疼痛时,才建议进行侵入性干预。在怀疑或证实感染胰腺坏死的患者中,干预的作用已得到最严格的研究。因此,对于无症状的无菌坏死患者,无论聚集的大小,都应避免干预手术。

  【时机】观察性研究和随机对照实验显示,延迟的胰腺介入干预与低的发病率和病死率相关。胰腺感染坏死早期(即症状出现<4周),尽管已经应用抗生素,患者临床症状仍不稳定时,建议经皮穿刺引流减压。急性胰腺炎发病4周后,可考虑行内镜下胆囊空肠吻合术,伴或不伴坏死组织清除术或微创手术。

   【干预方式】很多设计良好的随机对照实验显示,阶梯式微创内镜干预是最佳干预方式。逐步进路对WOPN采取分级入路,先采取微创措施(经皮导管引流或囊肠吻合)。当病人的临床反应不理想时,干预措施将被提高到最具侵入性的选择(坏死切除)。这种逐步的方法使新器官衰竭的发生率降低了28%(绝对风险),使主要并发症、多器官衰竭、穿孔、瘘管或死亡的复合终点的发生率降低了29%。在一项随机对照试验中,40%的患者仅通过引流就可以消除WOPN,而不需要随后的坏死切除。2018年一项随机临床试验的数据支持内镜下阶梯治疗,优于外科阶梯治疗。具体来说,内镜下的阶梯治疗比外科阶梯治疗的胰瘘发生率更低,住院时间更短。值得注意的是,在上述所有随机临床试验中,大多数入选患者已证实感染了WOPN。相比之下,有关症状性无菌性WOPN的治疗数据主要来自观察性研究。

    一旦积聚物成熟,内镜下超声引导下经囊肠吻合术的经肠壁引流可以安全使用。金属或塑料支架可以使用,但缺乏高质量的疗效比较数据。管腔配合金属支架引流WOPN因其使用方便、效果好而广受欢迎。然而,缺乏长期的安全数据,并且有新出现的报道称置入管腔金属支架后延迟出血的发生率增加。

【胰管离断综合征】胰管离断综合征是坏死性胰腺炎发作后,胰管完整性丧失的一种并发症。高达50%的胰液聚集患者可能有潜在的管道断开,可导致腹痛、复发性急性胰腺炎或复发性胰液聚集。胰管离断综合征最好使用胰泌素刺激磁共振胆管造影术来进行识别。在这类患者中,研究建议将经壁的双猪尾管支架无限期地留置,以保持胰肠造口的通畅。在一项对361名胰液聚集的患者进行的大型观察研究中,该方法被发现是安全的,与没有放置无限期支架的患者相比,复发风险降低(复发率17.4%对1.7%,P < 0.001)。因此,与胰腺手术引流相比,该方法可能成为一线技术,而胰腺手术引流对糖尿病的发病率和新发糖尿病有很大的风险。

【急性胰腺炎血管并发症】急性胰腺炎的内脏血管并发症包括静脉血栓形成和动脉或静脉假性动脉瘤。重症胰腺炎和胰腺坏死是形成SVCs的危险因素。内脏静脉血栓在急性胰腺炎患者中的发病率大约为15%。三分之一的病人内脏静脉会再通。根据现有资料,考虑到它们的良性自然进程,大多数急性胰腺炎的SVCs不需要抗凝治疗。在罕见的情况下,脾静脉血栓形成可能导致局部门脉高压伴孤立胃静脉曲张,或肠系膜上静脉血栓形成伴腹水。假性动脉瘤被认为是胰腺炎的一种罕见的并发症;然而,在跨壁金属支架时代,医源性假性动脉瘤的发生率更加频繁,据报道为之前的十倍。尽管假性动脉瘤很少见,但如果不能及时发现并通过介入放射学进行弹簧圈栓塞治疗,则可能危及生命。



【长期并发症及随访】

   【疾病进程】复发性急性胰腺炎(RAP)约占急性胰腺炎患者的18%,而且影响患者生活质量。目前积累的证据显示,RAP很大程度上有变为慢性胰腺炎的风险。特发性病因、主动饮酒和吸烟是进展为RAP和慢性胰腺炎的最大风险。基于人群的队列研究表明,急性胰腺炎可能是胰腺癌的危险因素,但风险似乎仅限于急性胰腺炎进展为慢性胰腺炎的患者。

  【内分泌和外分泌并发症】到目前为止,急性胰腺炎的内分泌和外分泌并发症仍未很好的证实。现在,研究支持这样的观点,即大约有三分之一的患者会在急性胰腺炎发作后的5年内发展成糖尿病前期或糖尿病,但相关发病机制和危险因素仍未确定。同样的,急性胰腺炎后胰腺外分泌功能不全很常见,发生率约24%-40%。据报道,急性胰腺炎后胰腺外分泌功能不全危险因素包括胰腺坏死、重症胰腺炎和酒精相关的病因。

  【生活质量】 一项前瞻性的观察性研究显示,与同龄同性别未患急性胰腺炎的人相比,急性胰腺炎存活下来的病人,长期与健康相关的生活质量明显减低。经历过多器官衰竭、持续腹痛需要镇痛或(和)致残的患者,生活质量下降的风险明显增加。重要的是,在经历广泛胰腺坏死的患者中,53%在出院一年后被登记为残疾。



   【总结】

急性胰腺炎是一种常见的、潜在危及生命的胰腺炎症性疾病。存活下来的病人经常发展为长期的可怕结局,比如糖尿病、胰腺外分泌功能不全、慢性胰腺炎和生活质量下降。这种严重的疾病负担是显而易见的,逐年增加的发病率使得研发改变自然病程的药物变得急迫。几十年来,除了认识到急性胰腺炎可能是一种自身消化系统疾病外,其确切的病理生理机制一直是个谜。大量来自动物模型的工作揭示了几个重要的病理生理机制,这些机制可以代表治疗靶点,并且一些药物已经在开发中。具有里程碑意义的临床试验提供了临床管理方面的见解,如营养支持,液体治疗轻度急性胰腺炎,预防复发的轻度胆石性胰腺炎和管理感染坏死。

 尽管取得了进展,几个重要的研究缺口仍然存在。许多确定的潜在治疗靶点的转化工作需要在一期临床试验中进行测试。转化医学需要研究急性胰腺炎后内分泌和外分泌功能失调的机制。但是更重要的是,早期目标导向的液体治疗的安全性和有效性、阐明液体复苏的目标、确定最佳镇痛原则、早期胆道减压在预测严重胆道急性胰腺炎中的作用,有症状的无菌胰腺坏死的最佳内镜处理,这些都需要进行精心设计、大规模的研究。不幸的是,由于缺乏现有的合作平台来执行大型临床试验,以及在急性胰腺炎早期招募患者的困难,开展大规模试验一直极具挑战性。迫切需要致力于建立一个医院协作网络来进行临床试验,并着重于在
病人病程早期招募病人(见Box1)。




最后一支多巴胺
急诊执业医师,遇见许多人,碰见许多事。
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