VA-ECMO在高危肺动脉栓塞的应用：评论性综述

VA-ECMO在高危肺动脉栓塞的应用：评论性综述

摘要：

   紧急再灌注治疗是高危或血流动力学不稳定的肺动脉栓塞推荐的治疗，其中使用溶栓药物是最常见的方案。然而一些出现了难治性休克、即将发生或已经出现心跳骤停的更加危重的患者则需要立即给于循环支持。静脉-动脉体外膜氧合（VA-ECMO）可以由训练有素的团队快速建立并提供灌注保证血流动力学稳定。随后给予有效的取栓或溶栓治疗能够在数天后撤机拔管。回顾性研究和统计数据表明，即使是心跳骤停的患者及时建立VA-ECMO早期稳定血流动力学也能取得良好的临床结局。在本综述中，我们讨论特定高危肺动脉栓塞患者使用ECMO治疗的生理学原理、证据基础、方案选择和随后的管理策略。

前言

   高危（广泛）肺动脉栓塞包括梗阻性休克（终末器官低灌注伴低血压或需要使用血管活性药物）或心跳骤停需要立即治疗。在没有禁忌症的情况下，推荐紧急溶栓治疗，然而支持这一建议以及替代的再灌注治疗策略的数据却很少。最近使用“灾难性PE”来描述存在以下情况的患者：使用多种功能血管活性药物却仍然出现进行性低血压、正在心肺复苏或即将发证为心跳骤停、溶栓治疗后仍持续低血压。该亚组患者短期死亡率为41%。由于溶栓和机械再灌注治疗都需要一定时间来改善血流动力学，因此对于特定患者来说，在肺动脉再灌注之前，紧急循环支持以恢复全身灌注可能是一种适当的策略。

   VA-ECMO能够快速建立并在难治性休克或心肺骤停的情况下提供血流动力学支持。一旦放置了ECMO患者可以进行手术或导管取栓或等待全身抗凝后血栓自溶。但是在这种情况下的ECMO研究大多数都是病例报道，而患者选择、启动时间和后续管理策略尚未明确。在这篇综述中，我们回顾了VA-ECMO在持续低血压或即将发生的心肺骤停的PE中的原理和证据基础。

生理学基础

   右心室是大容量、低压力泵，对突然发生的后负荷变化非常敏感。在没有预处理的情况下右心室无法耐受超过40-60mmHg的平均肺动脉压。右心室衰竭伴随着肺血管系统机械性阻塞超过50%，以及缺氧性血管收缩和血管张力介质的释放。由此导致右心室扩张增加心肌壁张力并改变其收缩特性、引起左心室充盈减少、低血压和冠状动脉灌注减少。这些病理机制互相作用并恶性循环，最终可能发展为循环衰竭、心肺骤停甚至死亡。

   VA-ECMO将静脉血由右心室抽出并将其氧合后输入动脉系统以提供循环支持和器官灌注，从而打破了急性右心衰竭的恶性循环。该回路作为体外循环提供一部分循环支持，因为一部分固有循环来自于患者自生心脏收缩功能。典型的周围置管包括了股静脉的引流管和股动脉的回流管。通过离心泵抽出的静脉血经过氧合器进行气体交换后再以每分钟4-6升的流速将其输入动脉系统。VA-ECMO通过降低右心室和肺动脉压力、改善冠状动脉灌注来间接提供右心功能支持。重要的是，VV-ECMO能够治疗难治性低氧血症和高碳酸血症，但是并不能提供血流动力学支持。虽然有一些文章报道了关于VV-ECMO在急性肺动脉栓塞中的应用，但可能这一部分患者的主要表现为低氧血症或与之相关的病理改变，而不伴有急性肺动脉栓塞的典型血流动力学改变。

   将氧合学输送回主动脉的外周VA-ECMO置管可能会增加左心室后负荷。因此同时伴有左心室功能不全的患者可能会发生急性肺水肿。使用肺动脉漂浮导管监测肺动脉压力以及超声下测量左心室大小和主动脉瓣开放情况都是有效的监测手段。缓解措施或左室减压的方法包括使用正性肌力药物、主动脉球囊反搏或经皮微轴流泵。但在孤立的右心功能衰竭的情况下，例如急性肺动脉栓塞，左心功能往往得以保留。需要注意的是，反映外周灌注的常规参数，例如混合静脉氧饱和度，乳酸水平，毛细血管再充盈时间和器官功能，是监测VA-ECMO患者的主要指标，也是决定泵速和血流速的重要因素。

实践考量

关于ECMO治疗策略和监测细节已经超出了本综述阐述范围，并且已经在其他部分进行描述。一个训练有素的团队只需要10-15分钟就可以完成插管，这是治疗快速恶化或心肺骤停患者的有效办法。然而这种快速有效的插管需要的条件在很多中心是不能实现的。超声引导和经皮穿刺是ECMO能够在手术室外启动，包括急诊科或重症监护病房。然而这样的专业团队是有限的，而且很多种中心并没有开展ECMO技术。但该操作在局部麻醉下进行，能避免插管，并降低右心功能衰竭导致的相关并发症及死亡率。

启动ECMO的禁忌症包括：评估不可能逆转无法成功撤机拔管，预计生存时间不长以及血管通路病变。然而许多变量都是相对的，需要更加广泛的讨论，目前一些已经发表的死亡风险评分系统能够帮助临床医生进行患者筛选。出血和血栓栓塞时间是ECMO的主要并发症，举报道有超过50%的患者发生出血，而大约10%的患者出现了中风。

虽然溶栓药物是高危肺动脉栓再灌注的首选策略，但仅得到了有限的证据支持。在一项针对8例广泛肺动脉栓塞患者的研究中，4例接受链激酶治疗的患者在1小时内临床和超声心动图表现均得到了改善。然而这一时间窗可能并不适用于病情快速恶化的患者。此外很多患者存在使用溶栓药物的禁忌症，并且慢性因素在静脉血栓症中很常见，并有可能导致最终治疗失败。在大多数患者中，替代溶栓的再灌注治疗，例如手术取栓，与较差的临床结局相关。因此，快速启动VA-ECMO治疗可能是某些高危肺动脉栓塞患者首选的初始方案。

高危患者何时启动ECMO？

目前的指南支持针对难治性休克或心肺骤停的肺动脉栓塞患者进行ECMO联合手术取栓或导管介入治疗。然而目前没有随机研究的数据，并且启动时机、患者选择和当地医疗水平也是需要考虑的因素。高危肺动脉栓塞是指的一系列疾病。此外溶栓治疗对于已经需要心肺复苏或可能发展为心肺骤停的一类患者疗效较差。最近的一项荟萃分析结果显示，在6400名进行了ECMO治疗的高危肺动脉栓塞患者中，接受溶栓治疗的患者死亡率为57%，而研究人群的死亡率为43%。然后荟萃分析结果往往缺乏针对非ECMO对照组患者数据的限制。因此在某些高危肺动脉栓患者中早期启动ECMO治疗可能是有合理的。

Pasrija等人描述了一种程序化的方法，即将广泛肺动脉栓塞，合并终末器官功能障碍或意识障碍作为早期启动ECMO治疗的指征。这与早期主要接受手术取栓的历史机构的对照组相比，1年生存率更高(96% v.73%, p = 0.02)。早期的ECMO治疗能够快速恢复灌注。由于ECMO用于初始治疗而非挽救性治疗，因此该项研究的结果由于其他报道。一些专家主张，符合条件的灾难性肺动脉栓塞患者应该在30分钟内启动VA-ECMO治疗，而不是首选再灌注。既往报道的灾难性肺动脉栓塞患者溶栓治疗失败率约为8%，而这类患者也可能需要ECMO支持。如何最优的识别那些最可能需要早期启动ECMO治疗并获益的患者目前仍然是一个重要问题。

溶栓后在进行EMCO置管可能会显著增加出血风险。在一项针对83例接受ECMO治疗的肺动脉栓塞患者的回顾性分析中，18例患者在置管前接受了溶栓治疗的患者更容易发生大出血(61% v. 26%, p = 0.01)。尽管存在各种风险，且置管前心肺骤停发生的几率很高，但两组患者出院生存率都较高且相似（90%vs85%，p = 0.94）。作者认为既往使用溶栓药物不应该是ECMO的绝对禁忌症，然后从溶栓到安全置管之间的确切时间明确尚不清楚。在溶栓治疗后可以考虑使用单一置管的右心机械循环支持方式来替代，例如ProtekDuo或Impella RP。然而右心机械循环支持在高危肺动脉栓塞中的作用并没有明确依据，并且可能会受到各医疗单位经验的限制。由于目前证据基础的限制、考虑患者因素及流程的个体化制定方案，PERT讨论在选择最佳治疗策略是必需的。

溶栓和ECMO治疗同时进行被认为具有巨大的出血风险。此外，由于ECMO支持期间大多数血液并不通过肺循环因此流经血栓的药物效应可能受到限制。Lin等报道了13例接受ECMO治疗的广泛肺动脉栓患者，9例接受全身溶栓治疗，4例接受导管定向溶栓治疗。13例患者中有4例发生了需要早期终止溶栓和手术探查的大出血，尽管存在这些并发症，但是这些患者有85%的出院存活率。但由于数据有限，并且缺乏安全性和替代方案，因此并不推荐溶栓和ECMO同时进行。

ECMO桥接再灌注治疗

虽然目前的证据仅限于回顾性研究，但指南建议高风险肺动脉栓塞患者应ECMO联合手术取栓或导管治疗。大多数已发表的研究包括很大一部分接受ECMO和手术取栓联合治疗的患者。一些报道表明，采取机械辅助联合再灌注治疗的患者生存率有所提高，并提出了明确的建议。在一项针对36例ECMO支持的高危肺动脉栓塞患者的研究中，手术治疗的患者住院期间生存率为95%，而其他队列为31%。有趣的是，有35%的患者发现存在急-慢性血栓症，需要联合取栓和肺动脉内膜剥脱术。这也许能接受一部分高危肺动脉栓塞患者溶栓失败，以及为什么在没有再灌注治疗下的ECMO单一手段在部分患者中失败。

接受EMCO和手术取栓患者的死亡率是不确定的，在最近的荟萃分析中，死亡率从24%到43%不等，然而不同研究之间存在显著的差异。在ECMO启动前的心肺骤停与死亡率增加相关。在一项包含了1138接受VA-ECMO治疗的肺动脉栓塞患者的荟萃分析中，手术取栓与更高的生存率相关（RR 1.96,95% CI 1.39–0.76）。然而，这些结果可能部分归因于对选择了基础情况较好的患者带来的基线偏差、疾病严重程度较轻，并且反映了不同医疗机构之间选择偏差。

越来越多的证据和导管治疗经验可能会改变ECMO支持下患者的再灌注治疗方案。与导管内定向溶栓相比，经皮取栓术避免了溶栓相关管理的需要。这两种方法都避免了手术相关并发症，并可能是ECMO患者的首选选择。虽然数据有限，但ECMO联合基于导管的再灌注治疗的死亡率低于手术取栓（29% v. 43%）。

ECMO作为独立策略

使用ECMO与治疗性抗凝并不桥接手术或导管再灌注治疗作为一种独立治疗方案目前是具有争议的。在大多数已发表的个案中，ECMO通常与再灌注治疗一起实施。在法国的一项多中心回顾性研究中，52例ECMO支持的肺动脉栓塞患者中有18例采取了单独治疗方案，其30天死亡率为78%，相比之下，接受手术取栓患者的30天死亡率为29%。在德国2197名接受ECMO治疗的肺动脉栓塞患者的大型研究中，接受取栓治疗的患者的住院死亡风险低于单独接受ECMO治疗（OR 0.50 v. 0.68）。然而在这些回顾性研究分析中，疾病严重程度的基线水平和选择偏倚可能会影响到部分临床结果，似乎我们需要考虑到一种更具有针对性的方案。

全身抗凝方案限制了血栓播散、内源性纤维蛋白溶解，使血栓在一周内溶解。在几项研究中，ECMO联合单独抗凝治疗在几天内导致血栓自溶，与类似队列相比可以使右心功能恢复、增加ECMO拔管和存活率。在一项对21例由ECMO支持的PE患者的研究中，13名幸存者中有10例不需要进一步的再灌注治疗。在一项大样本ECMO中心的研究中，包含了41名广泛肺动脉栓塞接受ECMO治疗的患者，其中73%患者右心功能恢复并在平均6天后撤机而不需要手术取栓。该组患者90天生存率为97%，而与血栓慢性化相关因素包括：呼吸道症状延长（＞2周）、肺静脉栓塞史、肺动脉扩张，都预示着后期需要进行取栓治疗。

在存在休克和多器官功能衰竭的情况下，手术取栓有显著的并发症发生率和死亡率。在一项针对214例接受手术取栓患者的分析中，高危肺动脉栓塞患者的死亡率约为24%，而术前需要心肺复苏的患者死亡率上升到32%，相比之下，接受取栓治疗的中危患者死亡率为9%。需要ECMO辅助的患者有较高的手术风险，并且术后右心功能衰竭也需要长时间的机械辅助治疗。因此一些专家主张在启动ECMO治疗后对右心功能进行连续的超声评估，以明确右心功能恢复的时间和拔管时机，而不是前期给予取栓治疗。经过一段时间的观察后，持续性右心室功能障碍伴血栓不溶解可能是手术治疗的指征。这种更为保守的策略在当前以导管为基础的治疗时代的作用仍有待观察。

肺动脉栓塞中的体外心肺复苏

   心肺复苏对于存在循环梗阻的高危肺动脉栓塞患者效果较差。事实上，肺动脉栓塞患者在发生心脏骤停后的存活率很低。在法国国家心脏骤停的数据中，肺动脉栓塞和院外心脏骤停患者在接受溶栓药物治疗后的30天生存率为16%，而对照组中只有6%。而复苏过程中起到ECMO与更高的死亡率相关。在体外生命支持组织的数据中，接受ECPR的肺动脉栓塞患者死亡率为68%，而非ECPR的ECMO患者死亡率为43%。这一结局与其他所有接受ECRP患者71%的死亡率相比略好，这与另一项大型荟萃研究结果也与此类似、而该研究显示该人群的存活率为34%。然后由于病例筛选和纳入数据的异质性、另外一些临床研究的结构显示肺动脉栓塞患者ECRP临床结局更差。

   心跳骤停期间的ECMO置管可以在10-15分钟内完成但这取决于操作者的专业知识、患者及团队协作等因素。应该在心跳骤停发生后的69分钟内建立循环支持，但重要的是由于从呼叫ECMO团队到置管过程中可能存在延迟、这一理想状况在很多临床中心难以实现。无法建立经皮置管通路或股血管切开都会导致置管成功时间的延迟。应该根据目前已发表文章中的预后预测指标选择适当的筛选标准。研究表明在院内心脏骤停启动ECPR能够降低死亡率。然而一项大型随机研究结果显示若是院外心脏骤停启动ECRP并不能改善生存率和神经系统相关预后。随着ECPR技术的发展，如何筛选出能够从这项技术获益的患者将是我们面临的挑战。

结论

   部分高危肺动脉栓塞患者可能会从早期启动ECMO而非首选再灌注方案中获益。然而筛选条件并没有统一标准，一个临床中心的综合能力是早期治疗策略的决定性因素。与单独依靠ECMO治疗的策略相比，后续桥接个性化的再灌注方案可能会随着导管技术的广泛应用而得到进一步发展。