新英格兰重磅(简版):脓毒症和感染性休克

健康   2024-12-12 10:39   江苏  

脓毒症和感染性休克 


NEJM医学前沿



脓毒症是一种由于对感染的反应失调而导致的危及生命的急性器官功能障碍综合征,是全球主要的健康负担。全世界每年大约有 4890 万例脓毒症病例和 1100 万例相关死亡病例。脓毒症既是最常见的疾病,也是最严重的疾病。脓毒症既是最常见的院内死亡原因和最昂贵的住院原因。

脓毒症源于希腊语 sepo(σηπω,译为 “我腐烂了”),千百年来一直是导致疾病和死亡的主要原因。根据 1992 年的第一个现代定义,脓毒症被描述为对感染的过度炎症反应,通过出现全身炎症反应综合征(SIRS)来识别,SIRS 的定义是体温、心率、呼吸频率或白细胞计数出现两种或两种以上异常。随后,脓毒症被重新定义为由于宿主对感染的反应失调而导致的危及生命的急性器官功能障碍(表 1)。



全球流行病学

脓毒症是全球性问题,病因、发病率和结果因地理与年龄而异。约 85% 病例及相关死亡在中低收入国家,撒哈拉以南非洲受影响尤重。常见感染部位有肺部等,病原体多样。念珠菌病有特定危险因素,脓毒症病原体因生命周期而不同。脓毒症任何年龄均可发生,5 岁以下儿童发病率高,老年呈指数增长。其定义演变与认知增加使流行病学评估复杂,全球数据显示 1990 - 2017 年发病率与死亡率下降,美国住院增加多因认识与编码提升,实际相对稳定。



生物特征

免疫失调

对感染的分子调控反应尚未明确,但普遍认为脓毒症是一种导致器官功能障碍的免疫反应失调。脓毒症的进展受病原体毒力和数量以及宿主特征的影响,包括先天性免疫激活、相对免疫抑制和适应不良的耐受机制。预期炎症反应的许多特征--细胞因子分泌、骨髓过度增生和中性粒细胞-内皮陷阱(NET)的产生--都会导致器官损伤,并使破坏的免疫稳态得以延续(图 2)。

脓毒症患者在过度炎症的同时,先天性免疫系统和适应性免疫系统也受到不同程度的抑制。中性粒细胞数量较多,但功能相对低下。作为主要免疫效应细胞的外周血单核细胞细胞因子分泌受损,这种现象被称为内毒素耐受。脓毒症期间,单核细胞的一个特殊亚群--MS1 细胞--会扩增并增强免疫抑制。绝对淋巴细胞减少症(绝对淋巴细胞计数,每高倍视野<1000)在脓毒症期间很常见,持续淋巴细胞减少与死亡风险增加有关。淋巴细胞数量减少的原因是淋巴细胞凋亡和淋巴造血功能减弱,扩增的调节性 T 细胞会抑制许多其他免疫细胞的增殖和效应功能。

脓毒症时高炎症与免疫抑制并存且相互关联。未成熟中性粒细胞和 MS1 细胞影响骨髓造血,早期反应致能量生产转变,脓毒症患者单核细胞有代谢缺陷,幸存者可逆转,暗示高能量需求或为免疫抑制诱因。从患者体内获取的淋巴细胞常现免疫衰竭标记,T 细胞急剧激活与死亡风险增加相关,这些都体现了脓毒症免疫机制的复杂性。


图2.脓毒症病理生物学脓毒症的病理生物学主要是并发炎症和免疫功能低下,以及明显的微血管损伤。活化的中性粒细胞、巨噬细胞和细胞毒性T细胞分泌炎性肽和抗微生物肽,并生成中性粒细胞-内皮细胞诱捕网(NET),这些诱捕网会与病原体结合,但会进一步损伤内皮。骨髓的应答是生成更多粒细胞(即紧急骨髓细胞生成),其代价是减少淋巴细胞生成,而加速发生的淋巴细胞凋亡会加剧淋巴细胞耗竭。中性粒细胞和巨噬细胞在细胞水平发生细胞因子分泌不足,而淋巴细胞表达耗竭标志物。血管具有通透性且活化程度提高,同时出现血栓形成增加、纤维蛋白溶解减少的趋势。宿主和病原体因素会极大影响人体感染、检测病原体和对其做出应答的方式,以及感染最终消退的方式。鉴于上述应答方式的差异,目前的研究重点是发现最能表明特定生物学失调的特征,从而预测治疗应答。病理生物学过程导致的结果是器官损伤,通常是多器官衰竭。ARDS表示急性呼吸窘迫综合征,DAMP表示损伤相关分子模式。


血管失调

血管是脓毒症的主要损伤部位。血管内皮表达丰富的细胞因子、趋化因子和损伤信号受体,因此能对病原体和组织损伤做出快速反应。血管脱落的糖萼易导致 NET 的形成以及白细胞和血小板的粘附。在脓毒症期间,内皮通透性往往失去调节。在临床上,这种血管失调表现为低血压、液体第三间隙(血管内液体流失到间质中),在极少数情况下还会出现弥散性血管内凝血病。增强血管屏障功能的治疗方法提高了脓毒症动物模型的存活率,但缺乏这些治疗方法的临床试验数据。一些同时针对炎症和血管活化的治疗方法,包括活化蛋白 C 和他汀类药物,已显示出治疗前景;然而,经常观察到的信号是,不同亚组患者的治疗反应各不相同。



临床表现与评估

脓毒症临床表现存在极大异质性,主要因为感染部位、病原体、一个或多个器官的急性功能障碍以及基线健康状况的多种组合导致。患者通常会出现感染的一般体征和症状(如发热或体温过低和乏力)、感染部位特有的症状(如咳嗽、排尿困难或红斑)以及急性器官功能障碍的症状(如意识模糊、尿少或呼吸困难)。然而,及时识别脓毒症可能具有挑战性,因为脓毒症的表现多种多样,随着时间的推移而演变,而且在疾病过程的早期可能并不明显。

所有出现严重感染或急性器官功能障碍且不排除感染的患者都应考虑脓毒症。对于感染患者,临床医生应寻找急性器官功能障碍的临床和实验室证据。在感染患者中,神志改变、低血压和呼吸急促尤其提示脓毒症。脓毒症常见的实验室检查结果包括白细胞增多或白细胞减少、未成熟粒细胞超过 10%、高血糖以及肌酐和乳酸水平升高。即使没有发热或局部感染症状,如果患者出现神志改变、低血压、呼吸困难和慢性病急性失代偿,如糖尿病酮症酸中毒或失代偿性肝硬化,也应考虑脓毒症。

临床评估的重点是确认感染部位和原因,以及评估器官功能和灌注情况。评估感染的常见检测包括放射学研究、微生物培养、抗原检测(如链球菌和军团菌抗原检测)以及多重聚合酶链式反应病原体检测面板(取决于可疑部位)。建议对所有患者进行乳酸测量,以寻找隐性灌注不足。



治疗

脓毒症的治疗重点是控制感染、恢复灌注和器官支持。恢复免疫平衡也是一个目标,但这是正在进行的研究的重点,而不是当前临床管理的组成部分。

感染控制

感染治疗包括抗菌治疗和感染源控制。最初的抗菌治疗通常是经验性的。及时开始抗菌治疗是必要的,治疗延迟会增加死亡率,尤其是休克患者。经验性抗菌治疗方案应根据疑似感染部位、当地流行病学因素以及非典型或耐药菌的风险因素,涵盖最可能的病原体。了解病原体在当地的流行病学特征,包括抗菌素耐药性特征,有助于选择初始疗法。

此外,临床医生应考虑每位患者的风险概况,包括病原体和既往培养的敏感性、可能导致特定感染的病症或治疗、可能接触非典型病原体的社会史以及可能提示感染部位或类型的体征、症状和诊断数据。曾接触过抗生素并与医疗系统有接触的患者感染耐药菌的风险会增加,因此指南建议对这类患者扩大初始用药范围。相反,对于不太可能是感染原因的病原体,应暂缓用药,以避免与抗生素使用相关的不良反应。例如,使用抗厌氧菌抗生素会消耗健康的肠道微生物群,与不良临床结果相关,因此许多患者可以避免使用。

随着进一步诊断信息的获得,应缩小抗菌治疗的范围,以覆盖已确定的病原体,并去除尚未确定的耐药菌。抗菌治疗的持续时间应根据感染部位和感染类型而定,并进一步以临床反应为指导,疗程短的抗菌治疗比疗程长的抗菌治即使进行了适当的抗菌治疗,有些感染仍需要进行感染源控制,以提高治愈机会或将并发症风险降至最低。感染源控制包括手术和程序干预,以清除感染源、减少病原体负担或纠正阻碍正常清除感染的解剖结构异常。常见的感染源控制程序包括切除受感染的器官(如阑尾切除术)、移除受感染的血管内装置、解除感染部位近端解剖阻塞(如胆道或泌尿生殖道狭窄)以及引流脓肿或受感染的积液。与抗菌治疗一样,病源控制也具有时效性,延误治疗会增加死亡率,尤其是休克患者。

恢复充足的灌注

对于有低血压或有灌注不足迹象(例如乳酸水平升高)的患者,及时恢复灌注至关重要。静脉晶体液是纠正血管内容量不足和恢复前负荷的一线治疗方法,尽管复苏方法随着时间的推移而不断发展。

指南建议,对于大多数成年患者,每公斤体重 30 ml是合理的初始液体量。应以连续推注的方式输注液体(例如,成人 250 至 1000 ml),并密切监测可能因每公斤 30 ml的量而出现不可接受的副作用的患者的临床反应。

复苏不足和复苏过度都与危害有关,观察性研究显示液体量和结果之间呈 U 型关系。 过度复苏的危害在氧气资源有限或呼吸机可用性有限的环境中可能尤为突出。然而,表明复苏量较高会造成危害的试验结果通常使用的液体量远远超过 30 ml/kg。对于脓毒症患者,使用平衡溶液(如乳酸林格氏液)比使用 0.9% 生理盐水更可取,因为有越来越多的证据表明,使用平衡溶液可以降低死亡率 ,尤其是在整个复苏过程中都使用该溶液时。

基于动态生理指标的个性化复苏方法可能比液体自由或液体限制方法更有效。液体反应性可以根据小剂量液体推注(例如,每公斤 4 ml)或被动抬腿动作引起的每搏输出量变化来评估,这通过增加血液回流到右心室而引起“自动推注”。

对于尽管进行了初始补液但仍出现严重或持续性低血压的患者,需要进行静脉血管加压药治疗。去甲肾上腺素是一线血管加压药,可通过中央静脉通路或使用高质量外周静脉导管给药,并定期监测外渗情况。指南建议将初始平均动脉压 (MAP) 设定为 65 mmHg,而不是更高的 MAP 目标。

除了 MAP 之外,乳酸水平和毛细血管再充盈时间也为指导复苏和血管加压药剂量提供了更多信息。对于尽管使用抗菌剂、液体和血管加压药治疗但临床轨迹仍恶化的患者,重要的是重新考虑感染控制,并确定是否有必要使用更广泛的抗菌剂、进行影像学研究以更好地确定感染部位或控制源头干预。

对于接受持续血管加压素支持的患者,应考虑使用辅助“应激剂量”糖皮质激素(氢化可的松,剂量为每天 200 mg,可加或不加氟氢可的松)。临床医生在决定是否开始和继续使用应激剂量的糖皮质激素治疗时,应权衡休克的严重程度与糖皮质激素相关不良事件的风险。对于去甲肾上腺素需求不断增加的患者,建议添加加压素(一种非儿茶酚胺类加压素)以减少儿茶酚胺暴露。添加加压素的剂量阈值尚不清楚,目前正在进行一项多中心试验(ClinicalTrials.gov 编号,NCT06217562)进行评估。



康复和远期结局

脓毒症不仅是危及生命的急性疾病,还会导致其他疾病的发生,包括认知障碍、功能障碍以及新发或恶化的慢性疾病。在老年人中,因脓毒症住院治疗与新发功能受限(如无法独立洗澡或穿衣)以及中度至重度认知障碍发生率也会大幅增加(住院前6.1% vs. 住院后16.7%)相关。小儿脓毒症后的长期并发症也很常见。在一个由389名感染性休克患儿组成的前瞻性队列中,35%的存活患儿在1年后仍未恢复基线时的健康相关生活质量。由于长期的健康损害,许多在患脓毒症之前有工作的患者无法重返工作岗位。

除了在脓毒症住院期间出现的健康损害外,患者在脓毒症消退后数月至数年内,健康状况进一步恶化、再次住院和死亡风险仍增加,而这些结局无法完全用年龄或原有疾病进行解释。一项对脓毒症幸存者开展的纵向研究显示,三分之二参与者体内的炎症和免疫抑制标志物持续激活,这些情况与全因死亡率增加相关,这一结果提示,免疫系统无法恢复稳态可能会导致反复感染或慢性疾病恶化风险。



争议或不确定领域及未来研究

诊断

目前认为,脓毒症是由于宿主对感染的应答失调而导致的急性器官功能障碍综合征。然而,缺乏宿主应答失调的准确定义和确认宿主应答失调的诊断检测方法。此外,我们实时确认或描述感染特征的能力有限。在因推测的细菌性脓毒症接受治疗的患者中,多达三分之一的人事后被发现患非感染性疾病。即使是脓毒症患者,也有多达三分之一的病例无法确定感染原因。基于蛋白质的工具和基于转录组的工具都已获得美国和欧洲批准,可用于预测脓毒症风险,但这些工具可否改变结局尚不得而知。

脓毒症亚型

过去十年中,数项研究发现并描述了小儿和成人脓毒症的新亚型,包括基于血液白细胞基因表达、临床数据(包括病原体)和血浆生物标志物的亚型。此外,在将这些分类应用于临床试验数据的几项事后研究中,还发现治疗应答情况存在定性差异。将这些研究结果转化为更高质量临床治疗方案的工作正在进行中。

治疗效应异质性

临床试验得出的是平均治疗效应,由于脓毒症具有广泛异质性,平均治疗效应可能无法很好地反映个体脓毒症患者的预期治疗效应。人们非常关注如何预测个体患者的治疗效应,从而改进临床治疗。在一项对利用机器学习估算个体治疗效应的临床试验数据进行的事后分析中,糖皮质激素对感染性休克的治疗效应存在明显差异。有必要开展评估临床决策支持的前瞻性试验,从而根据个体治疗效应指导治疗。

靶向治疗

脓毒症的治疗重点是抗微生物治疗、感染源头控制、复苏和器官衰竭支持。目前仍缺乏针对特定形式宿主失调(包括血管通透性)的靶向疗法。有研究者正在研究几种药物和器械,以及努力在可采取临床措施的时间范围内确定和描述宿主应答特征。

中等收入和低收入国家的脓毒症

中等收入和低收入国家的脓毒症病例和死亡人数相对于这些国家总人数而言过高,而大多数临床试验却是在高收入国家开展。由于病原体、慢性病和医疗资源的地域差异很大,因此在不同环境之间外推研究结果有风险。改善全球脓毒症结局的一个重要机会是在脓毒症负担最重的地区加强医疗基础设施和研究。



结论

脓毒症的定义为因宿主对感染的应答失调而导致的危及生命的急性器官功能障碍,它是全球范围内导致疾病和死亡的一个主要原因。感染部位、致病病原体和发生急性功能障碍的器官千差万别,这使得诊断脓毒症和确定靶向疗法变得更加复杂。宿主免疫应答失调是脓毒症发病机制的关键,但当前治疗方法主要集中在控制感染和恢复灌注上。目前正在开展研究,以确定可采取干预措施的脓毒症亚型,并针对宿主失调开发靶向疗法。


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