揭秘抗衰新突破:北京协和医学院赵春华团队发现干细胞外囊泡如何逆转光老化

时尚   2024-11-02 12:03   上海  





来源:转化医学网


【导读】UVB辐射会诱发氧化应激、DNA损伤和炎症,导致皮肤皱纹、屏障功能受损和致癌风险增加。最近的研究表明,间充质干细胞(MSCs)对各种皮肤病具有显著的治疗潜力。鉴于细胞外囊泡(EV)可以将不同的货物递送到受体细胞并引发类似的治疗效果,团队研究了脂肪来源的MSC衍生的EV(AMSC-EV)和脐带衍生的MSC衍生的EV(HUMSC-EV)在光老化中的作用和潜在机制。

2024年10月30日,中国医学科学院/北京协和医学院赵春华团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了题为“Human adipose and umbilical cord mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles mitigate photoaging via TIMP1/Notch1”的研究论文。研究结果表明,在体内,用AMSC-EV和HUMSC-EV治疗,可改善皱纹和皮肤水合作用;同时,还减轻了表皮和真皮的皮肤炎症和厚度变化。此外,使用人角质形成细胞(HaCaTs)、人真皮成纤维细胞(HDF)和T肤模型的体外研究表明,AMSC-EV和HUMSC-EV减轻了衰老,降低了活性氧(ROS)和DNA损伤的水平,并减轻了UVB诱导的炎症。

https://www.nature.com/articles/s41392-024-01993-z

关于光老化

 01 

人体皮肤是人体最大的器官,是抵御环境因素,尤其是太阳紫外线(UV)辐射的主要屏障。UVB暴露会增加导致晒黑的各种皮肤病的风险,以及短期内出现发红和水泡等炎症反应的风险。从长远来看,它会导致光老化,包括皱纹、屏障能力和弹性下降,以及增加致癌风险,例如,角质形成细胞癌、基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和黑色素瘤。据悉,近80%的70岁及以上成年人患有一种或多种需要进一步治疗或随访的皮肤病,包括紫外线引起的皮肤病,如老年性雀斑样痣(69.5%)、光化性角化病(22.3%)、基底细胞癌(5.07%)、黑色素瘤(0.54%)和鳞状细胞癌(0.36%)。目前,有几种传统的光老化治疗方法,包括使用类维生素A、抗氧化产品或光学疗法;然而,有些策略并不总是有效或可能引起副作用,例如,过敏或刺激。

团队旨在研究MSC-EV对体外角质形成细胞和成纤维细胞、重建的光老化全层皮肤模型,以及体内光老化裸鼠的影响。此外,团队还通过EV蛋白质组学和RNA-seq,研究了潜在的分子机制。研究结果表明,Notch信号通路在皮肤光老化过程中表现出显著变化,EV治疗会影响这些变化。MSC-EV可以作为纳米治疗剂,通过TIMP1/Notch1通路,拯救UVB诱导的皮肤光老化。

AMSC-EV和HUMSC-EV修复通过调节TIMP1/Notch通(与 BioRender.com创建)对体外和体内光老化的示意图。

AMSC-EV和HUMSC-EV在裸鼠光老化模型中的治疗效果

 02 

建立UVB照射模型后,团队捕获图像并研究小鼠在第0、2、3和4周背部皮肤的皱纹形成。在第0周,对照组几乎没有皱纹。相比之下,UVB处理组表现出更深而宽的皱纹,表明光老化模型的成功建立。从第2周开始,EV治疗组的皱纹明显减少和变薄。团队研究了经表皮失水(TEWL),以表征皮肤屏障功能。UVB照射后,多余的水分从皮肤上蒸发,EV处理组的水分损失显著减少。

与对照组相比,UVB照射导致表皮变厚和真皮变薄,EV治疗显著恢复了厚度变化。SA-β-gal阳性细胞的数量在UVB照射后显著增加,而在EV处理后显著减少。衰老标志物P16和LMNB1在EV刺激后,也得到恢复。以上结果表明,EV可以有效减轻UVB辐射对皮肤结构和衰老的不利影响。

与对照组相比,AMSC-EV和HUMSC-EV组有丰富而致密的胶原纤维。同样,picrosirius红色染色证实了这些发现,显示EV处理后,胶原蛋白恢复增强。此外,团队进行了Verhoeff的Van Gieson染色,以评估弹性蛋白的变化,发现EV治疗恢复了弹性蛋白水平。

UVB照射后,COL1和COL3的蛋白表达水平显著降低,MMP1和MMP3水平显著升高,TIMP1水平显著降低。这些更改在添加EV后恢复。UVB暴露增加了炎症因子的表达,而治疗可有效恢复这些因子水平。治疗后,具有代表性的Western blot结果,证实了炎症因子(包括IL-1β、IL-6、TNF-α和GM-CSF)的减少趋势。

这些发现表明,UVB暴露会诱导皮肤外观、功能和组织学的变化,并伴有体内炎症反应,而MSC-EV逆转了这些变化。

此外,观察到的HUMSC-EV治疗效果,似乎优于AMSC-EV,值得进一步研究。

UVB照射和EV处理后,裸鼠背侧皮肤的组织学分析和炎症抗体阵列。

总结

 03 

1. MSC-EV的作用机制:MSC-EV通过转移货物成分到目标细胞中发挥作用,研究发现TIMP1(MMP的天然抑制剂)是MSC-EV中的关键参与者,有助于缓解细胞衰老、DNA损伤、氧化应激和ECM水解,并下调Notch表达。

2. Notch信号通路:TIMP1可以抑制Notch信号通路的关键底物ADAM10,影响表皮稳态。

3. ECM重塑能力:MSC-EV展示出强大的ECM重塑能力,增加了光老化皮肤中的真皮胶原蛋白和弹性蛋白水平。

4. 降低ROS和DNA损伤:MSC-EV和TIMP1可能通过调节信号级联反应,来降低ROS水平和DNA损伤。

5. 未来研究方向:需要进一步研究,来优化MSC-EV以增强TIMP1或其他有用分子的表达,以及结合微针或无针注射系统等技术,来增强其抗光老化效果。


参考资料:


1.Harris-Tryon, T. A. & Grice, E. A. Microbiota and maintenance of skin barrier function. Science 376, 940–945 (2022).


2.Austin, E. et al. Visible light. Part I: properties and cutaneous effects of visible light. J. Am. Acad. Dermatol. 84, 1219–1231 (2021).


文章旨在介绍前沿医学研究进展,不能作为治疗方案使用;如需获得健康指导,请至正规医院就诊。




END



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