作为屏障器官，皮肤是研究环境诱导(外源性)老化的理想模型。在这篇综述中，在这一观点中，我们将外源性皮肤老化的发展解释为皮肤暴露于特定暴露因素、这些因素之间的相互作用以及遗传因素改变这些因素对皮肤影响的结果。我们还综述了暴露于这些暴露因子导致外源性皮肤老化的证据，其机制主要涉及皮肤真皮层中大分子损伤的积累以及随后功能改变和/或老化成纤维细胞的发展。随着人口老龄化和平均寿命的延长，了解老化的生物学基础对促进健康老龄化至关重要。老化有两个主要决定因素：一是内源性因素(基因构成、身体机能和组成)，它决定了最大可能的老化；二是外源性因素(环境影响、营养、生活方式)，它决定了在个体发展过程中如何利用预设的机会框架(详见 Tigges et al [2014])。因此，研究皮肤老化可以学到很多东西，因为整个器官都会受到内源性老化的影响，而外源性老化仅限于暴露在环境中的皮肤部位，如面部、手背或颈部。皮肤内源性老化的临床特征是细纹、干枯和松弛，而外源性老化的特征则是粗糙皱纹，不规则色素沉着和色斑。因此，内源性和外源性皮肤老化呈现不同的临床(和组织学)表型(Yaar，2006)，使皮肤成为老化研究的理想模型器官。基于Wild (2005)对“暴露组”一词的定义，我们之前将皮肤老化暴露组定义为导致皮肤外源性老化的所有非遗传因素的总和(Krutmann et al，2017)。这些因素包括自然阳光、不同类型的空气污染，香烟烟雾暴露、营养因素、温度等(图1)。在这篇综述的第一部分，我们将总结这些暴露因素的重要性以及它们之间的相互作用和与外部皮肤老化遗传因素之间的相互作用。为此，我们将重点关注与环境相关的因素，包括自然阳光中存在的不同波长以及不同类型的环境相关污染物，因为它们对外部皮肤老化的影响已经有了更详细的研究。我们不会讨论Krutmann等人(2017)列出的其他因素的相关性，因为它们的重要性尚不明确。图1：外源性皮肤老化表型是由于暴露于暴露因素(包括空气污染、太阳辐射、气候因素、营养和其他因素)、它们之间的相互作用以及它们被遗传因素修饰而产生的。鉴于直接影响表皮的环境因素在皮肤老化中的突出作用，外部皮肤老化长期以来被解释为外部-内部机制，也就是说，施加于表皮部分的损伤不仅表现为表皮层老化，还会向下级联，驱动真皮层老化。Fisher等人(1997)观察到，只能穿透表皮的 UVB 射线会导致表皮角质形成细胞(KCs)产生更多的基质金属蛋白酶(MMP)-1，并向下扩散到真皮层，在那里分解胶原蛋白，导致真皮层老化。然而，这个模型并不能完全解释皮肤老化是一个长期的过程。大多数由环境应激源引起的表皮损伤并不持续，但由于表皮腔室的自我更新能力，它在本质上是短暂的，因此不能完全解释皮肤老化是一个慢性过程。在这方面，一个流行的概念提出，器官老化是由(非增殖)细胞内外的大分子损伤积累造成的，这种损伤持续并进一步积累多年，最终改变细胞功能(Kirkwood，2005)。随着时间的推移，这些变化导致衰老细胞的形成，除了其他几个特征外，衰老细胞的特征之一是分泌表型的形成(Coppe et al，2010)，从而通过自分泌和旁分泌环，驱动组织并最终导致器官衰老。如果转移到皮肤上，这一概念表明，真皮作为皮肤的非增殖区，在皮肤外源性老化的开始和发展方面至少与表皮层同等重要，甚至更为重要。因此，在这篇综述文章的第二部分，我们将总结支持外源性皮肤老化的真皮模型的科学证据。几十年来，术语光老化一直被用作外源性皮肤老化的同义词，从而强调了太阳紫外线辐射的重要性(图1；Kligman and Kligman，1986)。主要论点包括(i)流行病学证据表明，长期暴露于阳光下与皮肤老化的临床特征有关(Flament et al[2015])；(ii)定期使用防晒霜可有效减少皮肤老化的组织病理学和临床症状(Iannacone et al[2014]的综述)；(iii)动物研究表明，在长期紫外线照射的小鼠模型中会产生皮肤皱纹(kligman[1996])；以及(iv)大量体外、离体(包括三维皮肤模型)和体内机理研究表明，UVR可导致人类皮肤细胞发生分子和细胞变化，这与UVR导致皮肤老化的观点一致(参见Krutmann and Gilchrest [2006]；Scharffetter-Kochanek et al[2000])。因此，UVR作为外源性皮肤老化的暴露因素的重要性已得到充分证实(Krutmann et al，2017)。在这篇综述中，我们要强调的是，UVB (290-315 nm)和UVA (315-400 nm)都会导致外源性皮肤老化，而UVA的较长波长部分，即UVA1 (340-400 nm)，可能具有特殊的相关性，因为它可以深入人体皮肤，并在真皮成纤维细胞水平上产生直接影响(Marionnet et al [2014]的综述)。人们还认识到，自然日光中存在紫外线光谱以外的波长，也会导致皮肤老化(Grether-Beck et al[2014]对此进行了综述)。近红外辐射(IRA) (770-1400 nm)能深度穿透人体皮肤，不仅能到达真皮，还能到达皮下组织，致使无毛小鼠皱纹的形成(Kim et al，2005)，并在体外和体内引起人体皮肤成纤维细胞的转录反应，从而导致胶原降解(Calles et al，2010；Cho et al，2008；Schroeder et al，2008)。可见光的蓝光部分明显影响皮肤色素沉着(Krutmann et al[2017])。 临床研究表明，蓝光诱导的皮肤色素沉着在皮肤老化过程中起着一定作用，在临床研究中，防蓝光的防晒霜能有效减少黄褐斑患者皮肤病变的复发(Boukari et al，2015)，即色素沉着性皮肤病，这可能是外在皮肤老化的一种表现形式(Passeron and Picardo，2018)。没有证据表明可见光照射会导致日光性色斑的形成。此外，与IRA相反，动物研究也没有证据直接表明，暴露于可见光的蓝光(400-440nm)部分导致皱纹形成。然而，有体外证据表明，蓝光照射可能会在人类表皮皮肤模型中诱导MMP- 1的表达，而这种效应是由氧化应激介导的(Liebel et al，2012)。后者与研究结果一致，即蓝光光谱可导致人类(Mann et al，2020 ；Zastrow et al，2009 )和小鼠皮肤(Nakashima et al，2017)中ROS的形成，而且通过生物原子力显微镜评估，蓝光照射可能会诱发成纤维细胞的形态变化(Bennet et al，2017 )。与自然阳光的蓝光部分相比，平板电脑和智能手机等人工设备发出的蓝光辐照度明显较低，似乎不会导致皮肤色素沉着(Passeron，2019)。目前尚不清楚皮肤老化是否也是如此。自2010年以来，越来越多的证据表明，空气污染会导致皮肤老化(图1；Vierko tter et al，2010)。该结论基于流行病学和机制证据得出(见Parrado et al[2019])。与外部皮肤老化相关的空气污染物包括交通相关的颗粒物(PM)2.5和烟尘(如柴油废气颗粒)((Ding et al，2017; Flament et al， 2018; Lefebvre et al， 2015; Peng et al，2017; Vierkötter et al， 2010)，以及二氧化氮(NO2) (Hüls et al，2016a)和地面臭氧(Fuks et al，2019年a)等气体。NO2的增加总是与超细颗粒(UFP)的增加相关联(< 100纳米)，现有的流行病学研究无法区分NO2和UFP与皮肤老化特征的关联(Hüls et al，2016a)。尽管与皮肤老化有关的空气污染物多种多样，但它们都以交通工具为主要来源。因此，空气污染与居住在人口稠密的城市地区的人的皮肤老化特别相关。一个例外是皮肤老化特征与燃烧化石燃料造成的室内空气污染之间的关系，这种情况在发展中国家的农村地区仍然很常见(Li et al，2015)。空气污染引起的健康影响与皮肤色素沉着和相关皮肤老化特征以及皮肤皱纹形成有关。目前的知识与这一概念一致，即色素沉着相关的皮肤老化特征(如雀斑样痣)主要与暴露于PM有关，包括柴油废气颗粒、PM2.5和潜在的UFP (Flament et al，2018；Hüls et al，2016a；Peng et al，2017；Vierkötter et al，2010)。相比之下，地面臭氧的增加似乎与皮肤皱纹有关(Fuks et al，2019a)。我们承认，这是对一种相当复杂的关系的过度简化，但我们的概念得到了机理证据的支持。因此，体外、体外以及小鼠和人类体内研究都有令人信服的证据表明，人类皮肤暴露于臭氧层导致角质层(SC)的改变，其特征为：(i)角质层相关抗氧化剂耗竭；和(ii)产生应激反应，并向下延伸至皮肤深层，包括真皮层，从而影响与皱纹形成有关的真皮层胶原蛋白新陈代谢(Fuks et al，[2019 b]；Valacchi et al[2005])。没有证据表明这些臭氧引起的变化与皮肤色素沉着有关。这与将PM暴露与皮肤色素沉着因果联系起来的研究形成了对比。在人体皮肤体外和体内局部施用与环境相关的、无毒浓度的柴油废气颗粒标准化混合物，会通过抑制表皮氧化应激反应的机制增加黑色素的从头合成，从而导致皮肤色素沉着(Grether-Beck et al，2018)。在这些机理研究中，空气污染物被局部应用于人体皮肤。因此，流行病学研究表明，与交通有关的可吸入颗粒物与皮肤老化特征之间的联系并不是通过吸入可吸入颗粒物和随后的肺部炎症反应的全身效应来介导的，这表明通过皮肤表面的暴露是最相关的途径(Vierkötter et al，2017)。因此，我们认为，越来越多的体外研究难以解释，在这些研究中，PM被添加到二维培养的培养基中，以了解空气污染物对人类皮肤的影响(Delgado-Wicke et al，2020；Lin et al，2016；Qiao et al，2017；Ryu et al，2019)。香烟烟雾是导致外部皮肤老化的另一个暴露因素(图1；Krutmann et al，2017)。香烟烟雾的主要皮肤老化效应是皮肤皱缩，特别是在嘴、上眼睑和眼睛周围(Aizen and Gilhar，2001；Doshi et al，2007；Koh et al，2002)，作为胶原蛋白分解增加的替代标志物，吸烟者皮肤中的MMP-1 mRNA表达与非吸烟者相比有所增加(Lahmann et al，2001)。机理研究表明AHR信号和受干扰的TGFb信号在香烟烟雾诱导的胶原蛋白分解中发挥作用(Ono et al，2013；Yin et al，2003)。值得注意的是，香烟烟雾中含有3800多种不同的化学物质，其中一些，例如多环芳烃，也存在于在空气污染物中。然而，这充其量只是部分重叠，并不能证明使用香烟烟雾作为替代毒物来研究空气污染对人类皮肤的影响是合理的。在正常情况下，人类不是只暴露于单一因素，而是同时暴露于不同暴露因素的组合。这就提出了一个问题:不同的暴露因素是否以及如何相互作用，从而影响外在皮肤老化(图1)。这方面的知识仍比较匮乏的。我们预计，目前通过基于卫星的全球收集数据测量环境暴露的进展将极大地促进为选定的大型人群建立合适的多因素暴露模型。初步研究确实表明，不同的暴露因素之间存在相互作用，这种相互作用是复杂的，当涉及到外在皮肤老化时，产生的后果并不总是相加的。最近一项针对老年高加索女性的流行病学研究显示， 长期暴露于与交通有关的可吸入颗粒物会对长期暴露于紫外线辐射与作为皮肤老化特征的面部色斑之间的联系产生负面影响，反之亦然(Hüls et al，2019)。第一种相互作用似乎是合理的，因为对流层中PM浓度的增加可能会过滤掉部分UVR，从而削弱其对面部雀斑样痣的影响(Tang et al，2011)。同样，我们最近观察到，长期暴露于交通相关的PM会显著降低被诊断为基底细胞癌的风险，基底细胞癌是一种与长期紫外线暴露明显相关的皮肤癌(Schikowski et al，2019)。然而，紫外线照射削弱了可吸入颗粒物暴露与面部色素沉着之间的联系，这一观察结果并不直观，还需要进一步的机理研究，以了解紫外线是否以及如何在对流层和/或皮肤层面与可吸入颗粒物相互作用。与皮肤老化相关的两个暴露因素的相互作用的另一个例子包括紫外线和香烟烟雾。流行病学和机理证据表明，暴露于香烟烟雾和UVR会导致面部皱纹形成层面上产生叠加效应(Morita，2007；Yin et al，2001)。然而，对于大多数其他暴露因素来说，它们对皮肤老化的相互作用尚未得到评估。即使是自然阳光中的不同波长区域也是如此。现有的研究主要分析了仅暴露于UVB、UVA、蓝光或IRA对皮肤细胞的影响。然而，鉴于越来越多的证据表明，自然阳光中预设的不同波长在连续或同时照射时，会在细胞内信号水平上相互影响，从而引起不同于单一波长成分所诱导的生物反应(Hudson et al，2020；Krutmann et al，2018；Schieke et al，2005)，因此需要进行此类相互作用的研究。在全球变暖的时代，评估气候因素与前面提到的暴露因素之间的相互作用也将变得越来越重要。关于暴露组与外部皮肤老化的遗传因素之间的相互作用，我们知之甚少(图1)。已有一些全基因组扫描的报道，其中发现与肤色相关的基因等SNPs与外在皮肤老化特征相关(Endo et al，2018；Jacobs et al，2015；Laville et al，2016；Liu et al，2019b；Mekić et al，2020)。相比之下，只有一项关于外源性皮肤老化的基因和/或环境相互作用的初步研究表明，AHR基因中的SNPs改变了交通相关空气污染和面部雀斑样痣之间的联系(Hüls et al，2016b)。观察发现，不同的暴露因素会导致相同的外在皮肤老化特征，这就提出了这些因素的相对重要性问题。通过新开发的生物统计模型，研究表明原则上有可以确定特定暴露因素对不同皮肤老化特征的相对影响。因此，对于面部皱纹的形成而言，太阳UVR明显比空气污染更重要，但这两个因素对面部雀斑样痣的影响相似(Wigmann et al，2019)。近年来，人们对环境导致皮肤老化的潜在机制进行了深入的研究。这项研究中出现的一个概念解释了外部皮肤老化是在真皮水平开始的主要过程的结果，在真皮水平上，由于环境破坏，大分子损伤积累，导致常驻细胞衰老。Wlaschek等人(2021)对皮肤成纤维细胞的衰老是(外部)皮肤老化的重要组成部分进行了深入探讨，不在本文讨论范围之内。我们将重点讨论暴露组诱导的事件，这些事件发生在成纤维细胞衰老的上游(图2)。在这方面，真皮尤其容易受到影响，因为它代表由成纤维细胞组成的有丝分裂后组织，并依赖于适应和损伤修复来实现体内平衡(Tigges et al，2014)。相反，表皮能够通过不断脱落终末分化的KCs来消除环境诱导的损伤，从而防止损伤和衰老KCs的累积。该模型不排除慢性损伤在表皮干细胞区中累积的可能性。因此，小鼠皮肤老化的特征是COL17A1阳性基底干细胞的丧失，这会导致邻近的黑素细胞和真皮成纤维细胞发生变化，这与皮肤老化一致(Liu et al，2019a)。图2：外源性皮肤老化的真皮模型(经爱思唯尔许可，2005年从Kirkwood修改)。ECM，细胞外基质；GAG，糖胺聚糖；MMP,基质金属蛋白酶；PG，蛋白聚糖。在下文中，我们将总结现有的证据，证明光老化确实与皮肤真皮层（而非表皮层）大分子损伤的累积有关，而且这种损伤会影响真皮层的细胞和非细胞成分。在细胞层面，对存在于真皮成纤维细胞线粒体中的DNA分子的损伤似乎特别重要。在相同个体的光老化皮肤的真皮中，线粒体(mt)基因组的大规模突变，例如常见的4977碱基对缺失，比内在老化皮肤中的高10倍(Berneburg et al，1997；Birch-Machin et al，1998；Yang et al，1995)。重复紫外线照射在体外(Berneburg et al，1999)和体内(Berneburg et al，2004)会诱导人类皮肤成纤维细胞中mtDNA的大规模缺失。因此，有人提出，长期暴露于紫外线会导致真皮成纤维细胞mtDNA大规模缺失的积累，由于胶原合成减少和胶原分解增加而导致功能障碍和老化(Krutmann and Schroeder，2009)。这一概念得到了mtDNA衰竭小鼠模型的功能研究的支持，该研究显示了包括皮肤在内的多个组织中的mtDNA和氧化磷酸化活性的降低。重要的是，它还导致了皮肤皱纹的形成(Singh et al，2018)。值得注意的是，通过关闭突变表达和恢复mt功能，这种效应被逆转为野生型水平(Singh et al，2018)。除紫外线外，能产生氧化应激的暴露因素(Berneburg et al，1999)也可能导致mtDNA缺失。一些报告表明，暴露于烟草烟雾与人类毛囊和非皮下组织中 mtDNA 诱变的增加有关(Fetterman et al，2013; Liuet al，2002, 1997)。除光老化外，这些发现与皮肤老化的相关性目前尚不清楚。除了真皮之外，真皮成纤维细胞中的mtDNA突变也与包括皮下组织在内的其他皮肤区域的外源性老化有关。因此，据报道，皮肤成纤维细胞中紫外线诱导的mtDNA突变的积累与皮下脂肪的减少有关(Kamenisch et al，2010)。研究还发现，成纤维细胞外但存在于皮肤细胞外基质(ECM)中的大分子损伤与皮肤老化有关。例如，外源性老化皮肤的一个标志是降解胶原蛋白的水平升高。已经对UVR诱导的皮肤老化，即皮肤光老化的潜在机制进行了非常详细的研究(图2，插图)。从这一优秀的研究成果中(近年来已对其进行了广泛和定期的综述(请参阅，Quan and Fisher [2015]；Quan et al[2009]；Rittié and Fisher [2015]；Scharffetter- Kochanek et al [2000]；Shin et al[2019])，现在已知UVR通过至少两种机制改变皮肤中的胶原体内平衡:(i)胶原的直接降解和(ii)胶原生物合成的减少。胶原降解的增加是由UVR诱导的三种基质金属蛋白酶的表达和活性引起的，即间质胶原酶(MMP-1)、髓磷脂酶(MMP-3)和92 kDa明胶酶(MMP-9 ),它们是氧化应激介导的转录因子激活的结果，包括激活蛋白-1 (AP-1)和NF-kB。紫外线照射还通过下调I型和III型前胶原基因来减少正在进行的胶原合成。这种效应也是由 AP-1活性增加引起的，它可以通过阻断TGFβ的作用来减少胶原蛋白的合成。研究还发现，紫外线照射通过下调II型TGFβ受体干扰I型前胶原基因表达。据描述，所有这些效应都是在皮肤暴露于UVR一次和/或几次后发生，并且通常认为在人的一生中，长期、重复的紫外线照射可能产生类似的后果，并导致累积性胶原蛋白损伤，从而导致皮肤老化。值得注意的是，外源性老化皮肤中正在进行的前胶原合成减少，与最近的紫外线照射无关，这表明存在导致前胶原合成持续减少的机制。在这方面，研究表明，I型胶原的高分子量片段在光老化皮肤中含量增加，可作为I型胶原合成的负调节因子(Varani et al，2004)。这一观察结果非常重要，因为它表明，老化的真皮成纤维细胞和老化的ECM之间的关系是双向的，并且它们的相互作用会加剧皮肤组织的老化并使其永久化。外源性老化的人类皮肤也以氧化蛋白质的细胞外积累为特征(Sander et al，2002 )，蛋白质羰基化在真皮层上部最为突出，即网状成纤维细胞所在之处(Mine et al，2008 )，ECM主要在此分解。对糖胺聚糖和原茶聚糖的研究表明，这些大分子在外源性老化过程中也起着类似的作用(Lee et al[2016])。此外，截短的胶原蛋白分子会对真皮成纤维细胞产生负反馈，抑制它们新合成透明质酸的能力(Röck et al., 2011)。更好地了解皮肤老化的暴露因素及其与遗传因素的相互作用，将为开发高效的定制方法提供基础，从而显著延缓外在皮肤老化。此外，还需要对UVR以外的暴露因素造成的大分子损伤的皮肤累积机制进行更详细的评估。对由此产生的功能性后果，例如，通过senolytics去除受损和/或衰老的成纤维细胞(Xu et al，2018 ；Zhu et al，2015 )，提高它们的适应能力，或通过基于细胞的干预措施克服它们的功能失调(Grether-Beck et al，2020)，可能会被证明是部分逆转外源性皮肤老化的有效方法。https://doi.org/10.1016/j.jid.2020.12.011随着全球化妆品行业规模持续扩大，市场竞争日趋激烈，原料转化与应用、产品创新、技术更新等成为破局关键，随着生物制造技术的进步，生物活性原料与绿色可持续原料的创新开发备受瞩目，同时基于新技术也为行业注入了新的活力。InnoCosme第九届中国国际护肤技术论坛，旨在汇聚行业精英，深入探讨原料转化与应用、再生医学、皮肤微生态、递送技术、消费者洞察趋势等业内关注的热点话题，并结合抗衰、维稳修护等功效，共探产品革新路径，旨在为行业带来新的启示与机遇，共同开创行业发展的新篇章！
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