有的人皮肤敏感，一点就着。换季的风吹草动，皮肤就会干痒红肿。有的人皮肤耐受，喜得城墙皮之誉。外界再三干扰下，皮肤自岿然不动。那么，为什么会有这样的区别呢？最近发表于《Immunity》<IF-25.5>上的文章“The transcription regulators ZNF750 and LSD1/KDM1A dampen inflammation on the skin’s surface by silencing pattern recognition receptors”给出了一种可能性：两个转录调节因子ZNF750和LSD1/KDM1A可以通过沉默模式识别受体（PRRs）来调控皮肤表面的炎症反应。过于容易产生炎症，就会让皮肤倾向于敏感；而对炎症有一定的抵御，则皮肤更能够保持健康和耐受状态。皮肤作为身体的最外层，通过形成物理屏障和免疫感应来响应环境应激并防御病原体。聚焦于其免疫屏障功能，表皮角质形成细胞可以充当免疫感应器，对来自外部环境的病原体或组织损伤做出反应。角质形成细胞通过表达模式识别受体（PRRs），如Toll样受体（TLRs）和视黄酸诱导基因-1（RIG-1）样受体，来实现这一过程。这些PRRs能够识别由病原体（病原相关分子模式，PAMPs）或损伤细胞（损伤相关分子模式，DAMPs）释放的分子。这些受体的激活导致角质形成细胞分泌促炎细胞因子和趋化因子，引起皮肤炎症。不过老话说得好，过犹不及。免疫响应对于皮肤的防御和健康很重要，但是如果过度了同样也能令人非常困扰。表皮角质形成细胞必须维持免疫耐受以防止无节制的炎症。特应性皮炎和银屑病等炎症性皮肤疾病，就很可能来源于免疫耐受的破坏。研究人员发现，表皮角质形成细胞的分化状态决定了它们的免疫反应。角质形成细胞在表皮深层未分化时能触发强烈的炎症反应；然而，分化后的角质形成细胞在迁移到皮肤表面时，则减弱了免疫反应。那么，分化前和分化后到底发生了什么呢？在这个过程当中，ZNF750是一个值得非常关注的作用因素。ZNF750属于表观遗传和转录调控因子，能够抑制分化角质形成细胞的免疫应答。ZNF750是只在分化的角质形成细胞中表达的转录因子，它可以招募组蛋白去甲基化酶KDM1A/LSD1来沉默编码PRRs的基因（如TLR3, IFIH1/MDA5, 和DDX58/RIG1）。刚刚提到表达模式识别受体（PRRs）能够识别病原体和损伤细胞释放的分子而促进炎症，因而当PRRs相关基因沉默后就能够抑制炎症的形成。在这个洞察下，研究人员进行非常全面的验证：他们在人类角质形成细胞或小鼠模型中证实，ZNF750或其招募的组蛋白去甲基化酶KDM1A的缺失会导致持续和过度的炎症反应，形成类似于银屑病皮肤。在小鼠模型中，Zfp750（ZNF750的小鼠同源物）的缺失会增强和延长应激所诱导的组织损伤和炎症反应。对于正常的皮肤，受到促炎刺激的皮肤表面并不总一定会发炎；而对于某些人，看似轻柔的应激皮肤却反应剧烈。而本项研究就提出了一种见解：随着分化的角质形成细胞向皮肤表面迁移，它们会通过ZNF750和KDM1A来关闭模式识别受体的表达，从而调节和控制炎症反应的发生。这一研究也反应了为什么有人会更为敏感，而有人则更为耐受。针对ZNF750和KDM1A来寻找对应的作用分子，也不失为皮肤病治疗和预防中的新路线。 END
