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葡萄糖代谢已被广泛研究，但葡萄糖来源的分泌性甘油的作用仍不清楚。2025年1月2日，首都医科大学李兵辉团队在Nature Cell Biology（IF=17.33）在线发表题为“AMPK-regulated glycerol excretion maintains metabolic crosstalk between reductive and energetic stress”的研究论文，该研究发现AMPK调节的甘油分泌维持了还原性和能量性应激之间的代谢串扰。
代谢重新编程是癌症的标志，代谢途径被重新布线以支持快速生长的癌细胞的能量和营养需求。细胞分解代谢通过电子传递链(ETC)产生能量，氧气作为最终的电子受体维持氧化还原平衡。然而，肿瘤组织通常具有较差的脉管系统，导致低氧。当癌细胞主动吸收营养时，氧气通过被动扩散进入，并且通常是有限的。缺氧迫使癌细胞重新调整其代谢以适应，通过管理电子转移和防止NADH积累引起的还原应激来促进生长。缺氧激活缺氧诱导因子，重塑细胞代谢以适应。最近提出了“电子转移潜力”的概念来测量氧化过程中代谢物的电子释放。在这些条件下，丙酮酸发酵和甘油3-磷酸合成增加了电子消耗，而氧化戊糖磷酸途径和柠檬酸循环(CAC)等途径受到抑制，减少了电子产生。这种代谢重组通过平衡能量需求和防止NADH积累来帮助癌细胞应对缺氧。葡萄糖分解产生两种主要的最终产物，通过CAC产生的二氧化碳和发酵产生的乳酸，两者都产生ATP。在缺氧状态下，细胞依靠葡萄糖发酵获得能量，避免NADH的产生。
还原应力与能量应力权衡的工作模型（图源自Nature Cell Biology）该研究表明，缺氧诱导NADH积累，以促进甘油分泌，这一途径不断消耗NADH，从而减少其积累和减少压力。醛缩酶B通过与甘油3-磷酸脱氢酶GPD1和GPD1L形成复合物来负责甘油生物合成。阻断GPD1、GPD1L或甘油3-磷酸磷酸酶会加剧还原应激并抑制缺氧条件下的细胞增殖和体内肿瘤生长。这些酶的过表达增加了甘油的分泌，但由于能量应激，仍然降低了缺氧和肿瘤增殖条件下的细胞活力。AMPK使醛缩酶B失活，以减轻消耗ATP的甘油合成，缓解NADH积累诱导的能量危机。因此，甘油生物合成/分泌调节还原性应激和能量应激之间的权衡。此外，这种调节模式似乎在还原性应激驱动的转化中普遍存在，增强了人们对代谢复杂性的理解并指导肿瘤治疗。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41556-024-01549-x
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