来自巴黎大学的Olivier Hanon团队在Molecular Neurodegeneration杂志发表了一篇题为“Clarifying the association of CSF Aβ, tau, BACE1, and neurogranin with AT(N) stages in Alzheimer disease”的文章，他们的观察性研究通过BALTAZAR和ADNI两大队列，测量了认知受损患者脑脊液中的Tau、pTau181、pTau217、Aβ38/40/42、sAPPα/β、BACE1和神经颗粒素水平。
作者的研究结果提示，随着阿尔茨海默病进程从A-T-N-向A + T + N + 的进展，脑脊液中的Aβ42逐渐减少。而Tau和pTau181则随之增加。在从A + T + N-向A + T + N + 过渡时，Aβ38、Aβ42和sAPP水平急剧上升。在初始的A + T-N-阶段，BACE1和神经颗粒素水平最低，并随T + 和N + 的出现而增加。脑脊液中的pTau181和总Tau在两个队列中密切相关。
作者分析了BALTAZAR和ADNI队列中MCI（轻度认知障碍）患者基于阿尔茨海默病连续谱的AT(N)生物标志物特征。在BALTAZAR队列中，209名MCI参与者进行了脑脊液分析，其中32.1%为A-T-N，12.4%为A+T-N-，1.9%为A+T+N-，36.4%为A+T+N+。在汇集了AD和非AD患者的ADNI队列中，这些比例分别为41.0%、11.5%、10.5%和18.9%。BALTAZAR队列中各ATN组的数值较高，反映了MCI患者年龄较大，且在阿尔茨海默病连续谱中的病程进展比ADNI患者更快。
图1. 不同AT(N)状态下的脑脊液生物标志物水平
研究发现Aβ38、Aβ40、sAPPα和sAPPβ彼此之间均具有高度相关性。BACE1主要与Aβ40相关，而Aβ40与pTau181相关。在ADNI和BALTAZAR队列中，CSF中的总Tau和pTau181高度相关，并且它们均与pTau217部分相关。阴性和阳性状态聚集在不同的区域。N+状态明显与A+和T+状态不同，后者聚集在一起，而N-与A-和T-的配对状态分开。CSF生物标志物形成了三个不同的聚类：第一个聚类包括Aβ42和Aβ42/40，它们在AD阶段下降；第二聚类Ng、Tau、pTau181和pTau217随病情进展增加；第三个聚类Aβ40，与由Aβ38、sAPPα、sAPPβ和BACE1组成的组分略微离开。
图2. Baltazar队列中AT（N）状态和CSF生物标志物的无监督聚类结果
该研究的局限性在于为观察性研究，只考虑CSF中生物标志物的浓度，未包括与淀粉样蛋白和tau病理相关的解剖病理学调查或离体实验方法。然而，该结果由两个独立队列和PET成像分析的支持。由于在BALTAZAR队列中使用了CSF生物标志物进行分类，并分析了CSF生物标志物的变化，因此存在循环思维的风险。不过，作者在解释用于每个分类的生物标志物变化时非常谨慎。此外，在ADNI队列中使用成像生物标志物得出类似结论，这进一步增强了作者研究结果的可靠性。
研究通过无监督层次聚类揭示了AT(N)与CSF生物标志物的关系。神经退行性变增强淀粉样成分，Aβ42除外，其在早期下降。研究澄清了AT(N)谱系与AD病理生理学之间的关系。研究的主要发现是，CSF中的pTau181是N+的指标而非T+，并且N+与脑脊液中BACE1蛋白和β-淀粉样肽水平的升高相关。此类增加可能通过正反馈回路进一步加剧淀粉样蛋白级联反应。总之，本研究揭示了淀粉样蛋白、Tau蛋白和神经退行性变在AD中的复杂关联。
参考文献：
Lehmann S, Schraen-Maschke S, Buée L, et al. Clarifying the association of CSF Aβ, tau, BACE1, and neurogranin with AT(N) stages in Alzheimer disease. Mol Neurodegener. 2024;19(1):66. Published 2024 Oct 8. doi:10.1186/s13024-024-00755-3
编译作者: 欢欢熊 (Brainnews创作团队)
校审: 神经小子 (Brainnews编辑部)
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