遗忘性痴呆症，常被归类为晚发型阿尔茨海默病（late-onset Alzheimer’s disease，LOAD），这一病症日益被视为一种具有异质性的临床综合征，可能蕴含着多种潜在的遗传与病理过程。针对LOAD的全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWAS）大多依赖于临床诊断或是基于家族痴呆病史的替代表型。尽管这些GWAS研究取得了显著成就，目前已识别出超过80个与疾病风险相关的基因位点，但临床表型的使用使解释变得复杂，并部分掩盖了老年人混合神经病理学的复杂和普遍现实。
为了进一步深化对这一领域的理解，并弥补先前研究的局限性，2024年10月8日，美国肯塔基大学公共卫生学院David W. Fardo教授团队在《Nature Genetics》上发表了一篇名为“GWAS of multiple neuropathology endophenotypes identifies new risk loci and provides insights into the genetic risk of dementia”的研究论文。
该研究团队对11种与阿尔茨海默病及相关痴呆症（ADRD）的神经病理学内表型进行了GWAS分析，参与者有以下三个来源：美国国家阿尔茨海默氏症协调中心、宗教秩序研究和拉什记忆与衰老项目以及成人思维变化研究。该研究发现了八个独立且显著相关的位点，其中四个是新的基因位点（COL4A1、PIK3R5、LZTS1和APOC2）。在对已知的ADRD基因位点进行单独检测后，有19个基因位点与至少一种神经病理学有明显相关性。遗传共定位分析确定了多效应和数量性状位点。大脑皮层APOC2附近两个位点的甲基化与脑淀粉样血管病相关。该研究为探索特定阿尔茨海默病及相关痴呆症（Alzheimer’s disease and related dementias，ADRD）病理机制背后驱动基因位点做出重要的贡献。
为最大化样本量和数据的多样性，该研究使用了来自三个独立研究队列的高质量基因型和神经病理学数据：美国国家阿尔茨海默病协调中心（the National Alzheimer’s Coordinating Center，NACC）、宗教秩序研究和拉什记忆与衰老项目（the Religious Orders Study and Rush Memory and Aging Project，ROSMAP）以及成人思维变化研究（Adult Changes in Thought study，ACT）（图1）。研究人员共分析了11种ADRD相关的神经病理学表型，包括与AD相关的病理、非AD神经退行性蛋白病、脑血管病理和海马硬化等。为确保数据的准确性和一致性，研究者对一些表型进行了合并或标准化处理，并对基因型数据进行了严格的质量控制，包括插补、过滤低质量变异和样本，以及排除非欧洲血统的参与者。
图1：研究总览
通过荟萃分析，该研究共确定了8个与8种NPE相关的基因座（图2），其中4个是新发现的（COL4A1、PIK3R5、LZTS1和APOC2），另外4个是先前已知的与迟发性ADRD相关的基因（APOE区域、TMEM106B、GRN和BIN1）。
图2：NPEs相关的位点曼哈顿图
为探索APOE基因区域内的独立关联信号，研究者还进行了额外的条件分析。在校正APOE ε双倍型后，研究人员在APOE基因区域内发现了一个与脑淀粉样血管病（CAA）相关的新的关联基因座APOC2。这一发现为理解APOE基因在ADRD中的作用提供了新的视角。
此外，研究者还评估了已知AD风险基因座与NPE之间的关联。在最近一项ADRD GWAS中识别的77个ADRD基因座中，有19个基因座与至少一种NPE显著相关。这表明这些基因座在ADRD的病理过程中发挥着重要作用。
通过基因、通路和富集分析，该研究进一步揭示了这些基因座与不同NPE之间的关联。例如，APOE与多种NPE显著相关，包括神经纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFT）、弥漫性斑块、大脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）、神经炎性斑块和晚期神经病理改变（LATE-neuropathological change，LATE-NC）；而TMEM106B则与海马硬化和LATE-NC相关。
遗传共定位分析显示，两个NPE对之间存在遗传共定位，包括BIN1基因与Braak NFT阶段和神经炎性斑块的CERAD评分之间的关联，以及TMEM106B基因与海马硬化和LATE-NC之间的关联。此外，多个与NPE相关的基因座还与GTEx和ROSMAP中的基因表达和甲基化数量性状位点（QTL）存在共定位。
在ROSMAP中的功能研究中，研究者发现TMEM106B表达降低与更严重的LATE-NC病理相关，而APOC2基因附近的两个CpG位点的低甲基化水平与更严重的CAA病理相关。这些发现为理解这些基因座在ADRD病理过程中的具体作用提供了重要线索。
综上，该研究不仅揭示了多个新的ADRD风险基因座，还为理解这些基因座在ADRD病理过程中的作用提供了重要信息，有助于更好地理解ADRD的发病机制，并为开发更有效的治疗方法提供新的靶点和思路。
||参考文献：https://www.nature.com/articles/s41588-024-01939-9
编译作者: 林钟 (Brainnews创作团队)
校审: Charlie Brown (Brainnews编辑部)
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