Nature子刊 | 华中科技大学田代实/王伟/秦川揭示了一种外泌体调节参与神经炎症加剧缺血性脑损伤新机制!

学术   2024-10-30 19:01   陕西  

来源:iNature

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大动脉粥样硬化(LAA)是急性缺血性脑卒中(AIS)的常见病因。了解动脉粥样硬化与中风之间的联系机制对于制定适当的干预策略至关重要。

2024年10月28日,华中科技大学田代实、王伟、秦川共同通讯在Nature Aging(IF=17)杂志在线发表了题为The foam cell-derived exosomal miRNA Novel-3 drives neuroinflammation and ferroptosis during ischemic stroke的研究论文,该研究发现泡沫细胞衍生的外泌体miRNA Novel3驱动缺血性中风期间的神经炎症和铁死亡。

在这里,研究人员发现LAA-AIS患者血浆中外泌体miRNA Novel3选择性上调。值得注意的是,Novel3主要在巨噬细胞来源的泡沫细胞中表达,其表达与颈动脉内膜切除术患者动脉粥样硬化斑块易感性相关。在脑缺血小鼠模型中发现Novel3加重了缺血性损伤,并靶向梗死周围区域表达离子钙结合适配器分子1的小胶质细胞和巨噬细胞。机制上,Novel3通过与纹状蛋白(STRN)相互作用,下调雷帕霉素信号通路中磷酸肌肽3-激酶-AKT-机制靶点,增加铁死亡和神经炎症。阻断Novel-3活性或过表达STRN可在缺血条件下提供神经保护。研究结果表明,主要源于巨噬细胞衍生的泡沫细胞的外泌体Novel3靶向大脑中的小胶质细胞和巨噬细胞诱导神经炎症,可能作为卒中合并动脉粥样硬化患者的潜在治疗靶点。

急性缺血性中风(AIS)是世界范围内导致死亡和残疾的主要原因之一,其患病率随着人口老龄化而不断增加。AIS亚型的分类基于不同的病理生理机制,这反过来又需要不同的二级预防方法。因此,了解它们的差异生物标志物和机制对于优化治疗干预策略至关重要。
外泌体是一种膜封闭的纳米级颗粒,大小从40到160纳米不等,已成为多种疾病的有价值的生物标志物。外泌体可能含有生物活性大分子,如外泌体microRNAs(ex-miRNAs),它们是长距离细胞间通讯的重要介质。这些循环的ex-miRNAs可以被细胞吸收,并能在功能上调节细胞过程和组织微环境。此外,循环中的ex-miRNAs变化迅速,与许多中枢神经系统(CNS)疾病有关,使其成为难以接近的组织和疾病区域的有吸引力的生物标志物。越来越多的证据也表明外泌体参与动脉粥样硬化,在血液循环和动脉粥样硬化斑块中检测到高浓度的外泌体,这表明外泌体在区分大动脉粥样硬化(LAA)和其他中风亚型方面具有潜力。
机理模式图(图源自Nature Aging
在该研究中,研究人员发现ex-miRNAs Novel3在LAA卒中患者中与其他卒中亚型患者相比有差异升高。该研究提供了证据,表明Novel3在AIS后加剧神经炎症和神经功能障碍中起作用。从机制上讲,Novel3由巨噬细胞衍生的泡沫细胞分泌,并靶向表达离子钙结合接头分子1 (Iba1)的小胶质细胞和巨噬细胞(MMs)中的纹状蛋白(STRN),引发缺血性病变中的铁凋亡,并在大脑和外周系统之间建立联系。此外,还探索了在缺血性卒中期间靶向Novel3或STRN治疗Iba1+ MMs的潜力。该研究揭示了一种细胞机制,即不稳定的动脉粥样硬化斑块通过外泌体Novel3的递送来调节参与神经炎症的Iba1+ MMs中的STRN水平,从而加剧缺血性脑损伤。


原文链接:
https://www.nature.com/articles/s43587-024-00727-8

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