1 （增补印刷）神经科学实用图书推荐——《鼠脑应用解剖学》【科学出版社】
阿尔茨海默症（Alzheimer’s Disease, AD）的发生往往伴随着外周炎症水平的升高。近年来的多项研究在AD病人外周血、脑脊液、以及脑实质中均检测到克隆性增殖的T细胞，使得外周免疫细胞在AD形成中的作用成为人们关注的热点。探究AD中T细胞异常免疫应答背后的调控机制具有重要意义。
近期，同济大学附属东方医院范列英教授、李晟副研究员团队和南京医科大学附属脑科医院唐祥龙副研究员团队，合作在神经免疫学权威期刊 Journal of Neuroinflammation 发表了题为：Myeloid gasdermin D drives early-stage T cell immunity and peripheral inflammation in a mouse model of Alzheimer’s disease 的研究性论文，揭示了GSDMD蛋白介导的髓系细胞焦亡能够促进AD模型小鼠早期效应T细胞增殖分化，并通过下游IL-1β信号参与调控PD-1表达限制T-reg细胞，加剧外周炎症与中枢病理形成，靶向抑制GSDMD与PD-1对缓解疾病进展具有协同作用。
近年来，GSDMD被报道在多种炎症性疾病中发挥免疫调节作用，作者团队前期研究发现AD病人外周血单个核细胞中GSDMD蛋白显著激活。为了进一步探究GSDMD在AD病程中的变化，作者首先对不同月龄AD模型小鼠进行了中枢与外周的动态分析，结果发现GSDMD在脾脏组织中的激活明显早于中枢，同时伴随着caspase-1/11/8的激活。而GSDMD在脑组织中的表达不仅定位于小胶质细胞，还包括浸润的巨噬细胞（图1）。
图1. GSDMD在AD小鼠中枢与外周的动态变化
通过构建GSDMD KO的AD小鼠，作者发现GSDMD缺失能够减轻AD小鼠病理特征与炎症，抑制早期外周T细胞的增殖与分化，并减少CD8+ T细胞与CD11b+髓系细胞向中枢浸润。髓系细胞特异性敲除GSDMD，同样能够抑制AD小鼠的上述病理与炎症改变。
接下来，作者通过RNA-seq分析了GSDMD敲除后外周免疫细胞显著变化的基因与通路，发现T细胞应答、抗原递呈和趋化因子通路的相关基因被明显抑制，其中Pdcd1的变化更加显著（图2）。作者随后在体外验证了GSDMD缺失对DC细胞和小胶质细胞抗原递呈能力的抑制作用，以及下游IL-1β信号对T细胞表面PD-1分子表达水平的促进作用。
图2. 髓系细胞GSDMD调控适应性免疫应答相关基因
使用靶向GSDMD的抑制剂和抗PD-1抗体联合治疗，对AD小鼠T细胞应答和病理特征的缓解具有协同效果（图3）。此外，AD患者血浆中sPD-1与IL-1β以及AD病程进展具有一定相关性。
图3. 靶向GSDMD与PD-1具有协同作用
综上所述，本研究发现髓系细胞GSDMD促进AD小鼠疾病早期的T细胞免疫应答与炎症，进而加剧疾病进展（图4）。为拓展AD的免疫学发病机制提供了新的见解，并为伴有外周炎症指征的AD患者治疗策略提供了新的线索。
图4. 髓系细胞GSDMD促进AD外周炎症的可能机制
同济大学附属东方医院芮文娟博士后，江苏省人民医院吴昱青博士，原无锡市儿童医院杨勇兵博士为共同第一作者。该项目实施过程中获得国家自然科学基金青年项目、中国博士后基金面上项目等资助。感谢南京医科大学杨硕教授和肖明教授对本项目的支持。
原文链接：
https://doi.org/10.1186/s12974-024-03255-9Rui W, Wu Y, Yang Y, Xie W, Qin D, Ming J, Ye Z, Lu L, Zong M, Tang X, Fan L, Li S. Myeloid gasdermin D drives early-stage T cell immunity and peripheral inflammation in a mouse model of Alzheimer's disease. J Neuroinflammation. 2024 Oct 19;21(1):266. doi: 10.1186/s12974-024-03255-9. PMID: 39427168; PMCID: PMC11491014.
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