张清秀教授：卒中与头痛最新研究进展

偏头痛与缺血性卒中风险存在关联，其可能的机制主要有^[2]：（1）皮质扩散抑制：神经元离子稳态的破坏和脑血流动力学的改变引发皮质扩散抑制；（2）内皮功能障碍：内皮依赖性血管舒张功能受损、内皮活化导致内皮功能障碍；（3）高凝状态：雌激素水平升高、血小板增多、红细胞增多，血管性血友病因子升高、抗磷脂抗体升高、高同型半胱氨酸血症、抗凝血酶缺乏、应激等，都可能导致血液变为高凝状态；（4）颈动脉夹层：脑部血流低灌注、内皮损伤、基质金属蛋白酶表达增加等导致颈动脉夹层；（5）心脏异常：卵圆孔未闭、心房颤动等导致的心脏异常，其中卵圆孔未闭在隐源性卒中和有先兆性偏头痛患者中常见，卵圆孔未闭可通过微栓子/致痛因子分流等机制引起卒中和头痛；（6）遗传因素：常染色体显性遗传脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病、视网膜血管病伴脑白质脑、线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作等遗传疾病引发头痛；（7）其他危险因素：血压和/或血脂异常、肥胖、吸烟、服用偏头痛药物等，也是偏头痛与缺血性卒中风险关联的可能机制。

1.前哨头痛

前哨头痛是在卒中前出现的急性头痛，其在卒中前发作的时间窗口未严格规定，不同研究定义从卒中前7 d到卒中发作时不等。

一项前瞻性病例对照研究纳入首次急性缺血性卒中患者（n=550）及未出现急性神经功能缺损或严重的神经或躯体疾病患者作为对照（n=192），结果显示14.7%（n=81）的卒中患者在脑卒中前7 d内有前哨性头痛，对照组有1%有前哨性头痛，表明新发头痛或头痛性质改变可能是缺血性卒中的前哨症状^[3]。卒中前一周内的心律失常发作与前哨性头痛的出现显著相关，表明心律失常可能是缺血性卒中患者出现前哨性头痛的触发因素^[3]。

需要注意，对于临床上出现急性头痛的患者，需要首先排除继发性因素。急性血管性继发性头痛的常见原因、头痛特征和临床表现见表1。

2.急性卒中相关头痛

急性卒中相关头痛发生的时间窗口未严格规定，不同研究的定义从卒中发作后12 h、24 h、72 h到7 d不等。一项荟萃分析纳入了16项研究发现，大多数患者在卒中发病当天出现头痛症状^[4]。ICHD-3描述了急性头痛的持续时间为≤3个月。

缺血性脑卒中和出血性脑卒中相关的急性头痛具有一些常见临床特点^[5-6]：（1）与非创伤性脑出血相关的急性头痛：头痛倾向于在局灶性神经系统症状之前出现。突发性发作常见，强度为中度至重度，头痛的持续时间与缺血性卒中相似。风险因素包括年轻、女性、血肿体积以及小脑出血等。（2）与缺血性卒中相关急性头痛：头痛倾向于与局灶性神经系统症状同时出现，强度为轻度至中等，平均持续时间为3~4 d。风险因素包括年轻、女性、既往存在头痛障碍，以及后循环卒中等。

一项多中心的前瞻性卒中登记研究纳入2196例因急性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作的患者，系统地分析卒中发作时头痛的特征^[7]。结果显示，27%的患者在卒中发作时出现头痛，多数患者的头痛是双侧的；在一侧大脑半球卒中和单侧头痛的患者中，头痛更常出现在病灶同侧，且通常被描述为钝痛、压迫感和刺痛，而较少被描述为烧灼感、搏动感。关于头痛的预测因素，多变量分析显示卒中发作时头痛与女性、偏头痛史、年轻年龄、小脑卒中（而非其他脑干位置）、入院时血压值收缩压≥120 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和舒张压≥70 mmHg正相关^[7]。另一项研究前瞻性纳入550例首次缺血性卒中发作患者，发现有14.9%患者出现头痛，其中56.1%为新发头痛（卒中发作后24 h内首次出现的头痛），新发头痛主要表现为偏头痛样头痛而非紧张型头痛样，这可能与新发头痛类型在后循环卒中发作时普遍存在相关^[8]。

一项研究基于症状-病灶映射方法分析了缺血性卒中患者的头痛特征与卒中病灶位置的关联，研究纳入50例急性缺血性卒中患者。结果显示，头痛强度与后岛叶、岛盖和大脑小脑的病灶有关；搏动性头痛与广泛皮层和皮层下卒中有关；紧张型和刺痛型头痛在研究样本中与特定的病灶模式无关；恶心与后循环区域的病灶有关，包括上中颞叶、外侧丘脑和小脑；自主神经症状（如结膜充血流泪、流涕和出汗）与顶叶、体感皮层和中颞叶的病灶有关；对声音敏感性与小脑病灶有关；对光敏感性在研究样本中与特定的病灶无关^[9]。

关于急性卒中相关头痛与患者预后的关系，一项多中心前瞻性卒中登记研究纳入2196例患者，并未发现卒中发作时出现头痛与缺血性脑卒中的严重程度相关^[7]。另一项基于人群的前瞻性队列研究纳入1391例卒中患者，结果显示，卒中时头痛与脑出血患者早期死亡风险相关，与缺血性脑卒中早期死亡风险无关^[10]。

3.卒中后持续头痛

卒中后持续头痛是指在卒中后发展起来的急性头痛，并且头痛在卒中稳定后的持续时间超过3个月，其患病率估计占卒中后患者的1%~23%^[11]。

一项研究纳入550例首次发生缺血性卒中的患者（平均年龄63.1岁，54%为男性），其中529例患者在发生卒中后至少接受了3个月的随访。结果显示，卒中后持续性头痛的特点是偏头痛样头痛和紧张型头痛样头痛同样常见，发作频率和伴随症状（畏光、畏声、呕吐）逐渐减少，单侧头痛常变成双侧，>31%的患者出现药物（止痛药）过度使用性头痛^[12]。

一项关于卒中后持续性头痛的前瞻性队列研究3年随访数据显示，222例卒中患者中12%的患者报告了持续性的新发头痛，其中有7.2%符合卒中相关头痛的定义。卒中相关头痛的患者中，50%表现为紧张型头痛样，31.3%为偏头痛样，6.25%为药物过度使用性头痛。超过一半的患者经历了中度到重度的疼痛，并且在头痛影响测试-6量表的得分为55分或以上。此外，该研究发现新发头痛与常用抗血小板药物与双嘧达莫的使用无关^[13]。

目前没有基于证据的卒中后持续性头痛治疗指南，治疗通常基于头痛的表型^[14]。对于有卒中史的患者，要谨慎使用可能影响血管收缩的药物（曲普坦类药物、麦角胺行生物），也要注意避免长期使用非甾体抗炎药（表2）。

2.Neoplasm history——肿瘤史。警惕肿瘤颅内转移：伴随呕吐、头痛持续时间≤10周、非典型头痛模式、搏动性中重度疼痛、步态不稳定。

3.Neurologic deficit——神经功能障碍（包括意识下降）。四分之一的急性卒中患者会出现头痛的症状，其中出血性卒中患者头痛的频率高于缺血性卒中患者。

4.Onset of headache is sudden or abrupt——突然发作。霹雳性头痛可能是蛛网膜下腔出血的唯一初始症状。蛛网膜下腔出血敏感性征象：霹雳性头痛、年龄＞40岁、颈部疼痛或僵硬、意识丧失、运动时发作或检查时颈部屈曲受限。

5.Older onset age——发病年龄较大（>65岁）。

6.Pattern change or recent onset of new headache——头痛性质改变或近期新发头痛。

7.Positional headache——体位性头痛。颅内低压的常见症状，平卧减轻、站立后加重，考虑脑脊液漏的可能。

8.Precipitated by sneezing，coughing，or exercising——打喷嚏、咳嗽或运动诱发头痛。可见于后颅窝畸形、小脑扁桃体下疝（Chiari畸形）等。

9.Papilledema——视乳头水肿。颅高压三联征，即头痛、呕吐和视乳头水肿；警惕肿瘤、脑出血、静脉窦血栓等。

10.Progressive headache and atypical manifestations——进行性头痛和不典型表现。

11.Pregnancy or postpartum——妊娠期或产褥期。警惕静脉窦血栓。

12.Painful eye with autonomic features——眼痛伴自主神经症状。警惕后颅窝、垂体、海绵窦病变。

13.Posttraumatic onset of headache——创伤后头痛。发作多见于急性和慢性外伤后头痛、硬膜下血肿。

14.Pathology of immune system disorders（such as HIV）——免疫系统病变（如HIV），多见于机会性感染。

15.Painkiler overuse or new drug at onset of headache——使用过度或新使用某药时发生头痛。主要见于药物过度使用性头痛、药物不良反应。