NSCLC 是最常见肺癌类型，占比 87%，生长和扩散相对较慢。过去一年，NSCLC 领域取得以下关键进展：
1.EGFR 突变 NSCLC 的联合治疗
FLAURA2 研究-三代EGFR-TKI奥希替尼联合化疗：该全球多中心、开放标签、随机 III 期临床试验，首次探索第三代 EGFR - TKI 奥希替尼联合化疗用于 EGFR 敏感突变晚期 NSCLC 一线治疗疗效。
结果显示，研究者评估和盲态独立评审委员会（BICR）评估均表明，奥希替尼联合化疗组中位无进展生存期（PFS）较单药组显著延长约 9 个月。BICR 评估中位 PFS 为 29.4 个月 vs. 19.9 个月（HR = 0.62；P = 0.0002），研究者评估中位 PFS 为 25.5 个月 vs. 16.7 个月（HR = 0.62；P < 0.0001）。各亚组均有 PFS 获益，L858R 突变和脑转移亚组中位 PFS 延长约 11 个月。
基于此，2024 V1 版《美国国立综合癌症网络（NCCN）非小细胞肺癌临床实践指南》将奥希替尼联合化疗纳入一线治疗推荐，同年 2 月美国FDA批准该方案用于 EGFR 敏感突变晚期 NSCLC 患者一线治疗。
MARIPOSA 研究-埃万妥单抗联合拉泽替尼：埃万妥单抗是针对 EGFR 和 c - Met 的双特异性抗体，此研究评估其联合拉泽替尼、奥希替尼在 EGFR 敏感突变 NSCLC 一线治疗的有效性和安全性。2024 年 ASCO 年会报道的二次分析数据显示，在脑转移、肝转移、TP53 共突变、基线 ctDNA 检测到 EGFR 突变及第 9 周时 ctDNA EGFR 突变未清除等高危人群中，埃万妥单抗联合拉泽替尼较奥希替尼一线治疗显著改善 PFS，有望为高危患者带来新希望。
2.EGFR 突变靶向治疗耐药患者的应对策略
EGFR 和 MET 抑制剂双靶联合治疗策略：MET 扩增是 EGFR 突变 NSCLC 患者 TKI 耐药主因之一。INSIGHT 2、TATTON、SAVANNAH 等研究表明，EGFR 和 MET 双靶治疗对伴有 MET 扩增和/或过表达的 EGFR - TKI 耐药 NSCLC 患者有良好抗肿瘤活性和安全性。2024 年 AACR 年会公布研究显示，赛沃替尼联合奥希替尼治疗经奥希替尼治疗后疾病进展且伴有 MET 扩增的 NSCLC 患者，客观缓解率（ORR）57%，中位 PFS 7.4 个月，证实双靶联合方案前景良好。
HARMONi - A 研究：首个比较依沃西单抗（PD - 1/VEGF 双特异性抗体）联合化疗与单独化疗在 EGFR - TKI 耐药的 EGFR 突变晚期或转移性非鳞 NSCLC 中疗效的 III 期研究。2024 年 ASCO 年会期中分析结果显示，依沃西单抗联合化疗组中位 PFS 和中位总生存期（OS）均显著长于化疗组，中位 PFS 分别为 7.06 个月和 4.8 个月，中位 OS 分别为 17.1 个月和 14.5 个月，各预设亚组大多有 PFS 获益。2024 年 5 月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准依沃西单抗联合化疗用于治疗 EGFR - TKI 治疗进展的 EGFR 突变局部晚期或转移性非鳞 NSCLC，变革了中国 EGFR - TKI 耐药 NSCLC 治疗格局，相关国际多中心 III 期研究 HARMONi 也在进行。
3.KRAS 突变 NSCLC 的靶向治疗进展
2024 年 8 月，氟泽雷塞片在中国获批上市，用于治疗至少接受过一种系统性治疗的 KRAS G12C 突变型晚期 NSCLC 成人患者。它是高效口服新分子实体化合物，通过共价不可逆修饰 KRAS G12C 蛋白突变体半胱氨酸残基抑制信号通路抗肿瘤。作为国内首个 KRAS G12C 抑制剂，填补国内空白。
氟泽雷塞 II 期注册临床研究（NCT05005234）结果显示，截至 2023 年 12 月 13 日，患者确认 ORR 49.1%，疾病控制率（DCR）90.5%，12 个月持续缓解率（DOR）53.7%，12 个月 PFS 率 37.9%，12 个月 OS 率 54.4%，为患者提供更多选择。2024 年 ASCO 年会公布的 II 期 KROCUS 试验展示其联合治疗疗效，单药治疗有效率符合预期，未来联合治疗是趋势。
1.广泛期小细胞肺癌（ES - SCLC）
一线免疫治疗
ASTRUM - 005 研究：IMPower133 研究开启 PD - L1 抑制剂联合化疗一线治疗 ES - SCLC 新标准。ASTRUM - 005 研究在 2024 年 ASCO 年会公布中位随访 31.6 个月数据，斯鲁利单抗联合化疗组中位 OS 较安慰剂联合化疗组显著延长，分别为 15.8 个月和 11.1 个月，降低死亡风险 39%，亚裔和非亚裔人群中位 OS 均延长，3 年 OS 率从 9.8%提升至 24.6%，为 PD - 1 抑制剂联合化疗一线治疗提供循证支持，使 ES - SCLC 生存期提升 2 - 5 个月。
免疫联合抗血管及化疗建立一线新标准
ETER701 研究：ETER701 研究是安罗替尼联合 PD - L1 抑制剂贝莫苏拜单抗和化疗一线治疗 ES - SCLC 的 III 期随机对照研究，将患者分三组：安罗替尼联合贝莫苏拜单抗和标准化疗（4 药组）、安慰剂 + 安罗替尼 + 化疗（3 药组）和安慰剂 + 安慰剂 + 化疗（化疗组）。中位 14.0 个月随访后，4 药组中位 PFS 6.93 个月、OS 19.32 个月，化疗组 PFS 4.21 个月、OS 11.89 个月，4 药组中位 OS 近 20 个月创历史新高，PFS 突破 6 个月瓶颈。2024 年 5 月 9 日，NMPA 批准贝莫苏拜单抗联合安罗替尼和化疗一线治疗 ES - SCLC，成为新选择。
免疫联合化疗 + 胸部放疗
阿得贝利单抗联合化疗序贯胸部放疗：胸部巩固放疗可提高 ES - SCLC 局部控制率，与免疫治疗协同，免疫和化疗联合胸部放疗是提高一线免疫治疗疗效方向。山东省肿瘤医院牵头的首项评估阿得贝利单抗联合化疗序贯胸部放疗（TRT）的前瞻性 II 期研究取得突破，55 例接受胸部放疗患者中位 PFS 10.1 个月、OS 21.4 个月，2 年 OS 率 39.7%，≥3 级治疗相关不良事件（TRAE）发生率 58.2%。免疫联合化疗成标准疗法后，序贯胸部放疗进一步推动治疗突破，未来更多 III 期研究将验证推广，为患者带来生存获益。
二线治疗新疗法：全球首个双抗药物
Tarlatamab是一款靶向DLL3/CD3潜在“first-in-class”的双特异性T细胞衔接蛋白，2024年5月FDA加速批准Tarlatamab用于治疗铂类化疗期间或之后病情进展的广泛期小细胞肺癌，成为SCLC领域首个获批的双抗药物。此次获批是基于DeLLphi-301研究，这是一项开放标签、国际II期研究，主要研究终点为BICR评估的客观缓解率（ORR）、安全性和Tarlatamab血清浓度。
这项研究在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）首次报告结果，中位随访13.6个月，发现10mg剂量组和100mg剂量组的ORR分别为40%和32%，PFS期分别为4.3个月和3.9个月，10mg剂量组的OS期为14.3个月，100mg剂量组的OS期没有达到。研究发现10mg剂量组≥3级AE、AE导致的减量和中断治疗发生的比例更低，研究最终选择10mg剂量进行后续的研究。
2024年世界肺癌大会（WCLC）公布了DeLLphi-301研究更新的结果，经过20.7个月的随访，中位的OS期达到15.2个月，刷新了复发SCLC的生存记录。
2.局限期小细胞肺癌（LS - SCLC）
免疫巩固治疗
今年12月4日FDA批准度伐利尤单抗巩固治疗LS-SCLC的适应证，打破了LS-SCLC几十年来无新药获批的局面。此次获批是基于ADRIATIC研究，这是一项国际、多中心的III期随机对照研究。
2024 年 ASCO 年会上该研究首次期中分析结果荣登 NEJM，度伐利尤单抗组中位 OS 55.9 个月、PFS 16.6 个月，安慰剂组 OS 33.4 个月、PFS 9.2 个月，度伐利尤单抗巩固治疗带来 PFS 和 OS 双重获益，将成同步放化疗后无进展 LS - SCLC 患者新标准治疗。
3.其他新药
中国患者二线治疗
2024年12月NMPA批准了芦比替定治疗中国复发SCLC患者的适应证。此次获批是基于LY01017-101研究，2022年ASCO报道研究结果，研究分为剂量递增和剂量扩展两部分，在剂量递增部分纳入10例患者，确定在3.2mg/m2剂量进行扩展，与国际II期研究中芦比替定治疗的剂量一致。在剂量扩展部分纳入了22例复发SCLC患者，ORR达到45.5%，PFS期为5.6个月，OS期达到11.3个月，与国际篮子研究的结果一致，在数值上更优。
靶向B7-H3的ADC药物
I-DXd是一款B7-H3的ADC，I-DXd治疗复发SCLC的II期研究，分为8mg/kg和12mg/kg两个剂量组，分别纳入46例和42例患者，ORR分别为26.1%和54.8%，中位的PFS期分别为4.2个月和5.5个月，OS期分别为9.4和11.8个月。
DLL3靶向药物
随着靶向DLL3的双特异性T细胞连接器Tarlatamab已被批准用于治疗复发的SCLC，DLL3靶向药物在SCLC治疗领域受到了越来越多的关注。除了Tarlatamab，其他DLL3靶向药物，如双特异性抗体BI 764532和三特异性抗体HPN328，在SCLC的初步临床研究中也展现出了广阔的前景。靶向DLL3的CAR-T和CAR-NK疗法也在SCLC的治疗中得到了探索。新一代的DLL3靶向ADC—ZL-1310展现出了强劲的疗效。该药物采用拓扑异构酶抑制剂C24作为载荷，药物/抗体比率（DAR）高达8，在I期临床研究中治疗复发的SCLC时，ORR达到了74%。
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