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100%患者肿瘤完全消失！ 创新ADC疗法展现强力疗效

学术   2024-12-25 19:50   上海  


近日，默沙东公布了其 ROR1 靶点 ADC 药物 zilovertamab vedotin 的 II 期临床研究成果。在用于一线治疗弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）患者时，1.75mg/kg 的联合治疗剂量组展现出了极为惊人的疗效，患者完全缓解（CR）率高达 100%，而非仅仅是客观缓解率（ORR），这一数据无疑令人震撼。
一、Zilovertamab vedotin
Zilovertamab vedotin（以下简称 MK-2140）作为一款 ADC 药物，如今对其进行审视时，可能会感觉它相对普通，这或许与其研发时间较早有关。其有效载荷为 MMAE，这在 ADC 领域堪称最为大众熟知且应用最为广泛的载荷类型之一。它的 DAR 值为 4，连接子采用 mc-val-cit-PABC 蛋白酶可裂解连接子，这种偶联形式同样属于行业主流。
二、II期临床结果

当该药物还以 VLS-101 之名存在时，就已有相关论文发表，其研究方向聚焦于 CAR-T 疗法耐药的套细胞淋巴瘤（MCL）相关治疗。究其原因，在于 CAR-T 耐药的 MCL 患者肿瘤里，ROR1 表达水平出现显著升高现象。在此次动物试验中，该药物的疗效也得到了较好的呈现。

（图片来源：《The antibody drug conjugate VLS-101 targeting ROR1 is effective in CAR T-resistant mantle cell lymphoma》）

而本次一线疗法，则称得上惊艳了。
根据II期临床waveLINE-007的试验，本次为MK-2140联用R-CHP（利妥昔单抗（R）+ 环磷酰胺（C）+ 多柔比星（H）+ 长春新碱（O）+ 泼尼松（P）），分为3个剂量组，均为Q3W（每三周一次）给药，1.75mg/kg剂量组15人，无一人因安全性退出试验，2mg/kg和2.25mg/kg剂量组各一人因安全性退出试验.
从剂量上来看，1.75mg/kg剂量组的疗效最佳，达到了100%的CR率，2.0 mg/kg剂量组的CR为93.3%，2.25 mg/kg 剂量剂量组的CR为83%，治疗结束时总体缓解率为94.4%。
在安全性考量上，重点关注 1.75mg/kg 剂量组即可。此亚组中有 1 人出现严重不良反应情况。在全部 21 位患者里，58% 的患者发生了三级及以上的治疗相关不良事件（TRAE）。
该款 ADC 药物已开启针对弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）一线治疗的 III 期临床试验（waveLINE - 010）。就现有的数据表现而言，其发展前景颇为乐观，未来充满希望。
三、什么是ROR1
ROR1，其全称为受体酪氨酸激酶样孤儿受体 1（receptor tyrosine kinase - like orphan receptor 1），属于 ROR 受体家族中的跨膜蛋白类型。近些年来，由于 ROR1 在诸多恶性肿瘤里呈现出高表达的显著特性，所以它在生物医药领域迅速成为备受瞩目的研究热点。当下，ROR1 被广泛视作一个具备广谱抗癌潜力的新兴药物靶点，吸引着众多科研力量投身相关研究与开发工作，有望为癌症治疗带来新的突破与希望。
ROR1有四种亚型：第一种是完整的细胞膜受体（105 kDa）；第二个是糖基化完整细胞膜受体（130 kDa）；第三，完整的细胞膜受体二聚体蛋白（260 kDa）；第四个是截短变体 (64 kDa) 。值得注意的是，截短的形式主要分布在细胞核中，表现出低表达或不可检测的表达，与肿瘤的发生和严重程度无关。相比之下，完整的 ROR1 在各种肿瘤组织中表现出高特异性，因此需要重点研究完整的 ROR1 膜蛋白。
四、ROR1有什么临床意义
ROR1 在人体正常组织里，要么表达量相对较低，要么几乎不表达，然而在多种恶性肿瘤组织当中，却有着高度的表达情况。慢性淋巴细胞白血病（CLL）、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤以及肺腺癌等病症均高表达。正是这种在肿瘤组织中高表达而在健康细胞里低表达的鲜明特性，让 ROR1 成为了药物研发领域极具魅力与潜力的目标对象。
ROR1 能够在多种生理进程里发挥关键作用，其作用途径是介导非经典 Wnt 信号通路（non - canonical Wnt pathways）的信号传递。具体而言，它对细胞分裂、增殖、迁移以及细胞趋化等过程有着重要的调节功能，在这之中，Wnt5a 尤为关键。Wnt5a 属于典型的非经典 Wnt 信号通路的激活因子，它会参与到 NF-κB 亚基 p65 的磷酸化过程，从而激活肿瘤细胞中的 NF-κB 通路，有力地推动细胞迁移与侵袭、上皮 - 间质转化（EMT）以及癌转移等一系列恶性进程。而作为 Wnt5a 的受体，ROR1 深度参与到了肿瘤细胞 NF - κB 通路的激活环节之中。

（图片来源：《Unlocking the Potential: Advancements and Future Horizons in ROR1-Targeted Cancer Therapies》）
五、ROR1药物进展

目前，ROR1的靶向药物开发取得了显著进展，其中包括几种单克隆抗体和双特异性抗体。Zilovertamab是一种人源化单克隆抗体，能够高效阻断Wnt5A信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖和迁移，并减少癌症干细胞的数量。此外，Zilovertamab与伊布替尼联合用于治疗套细胞淋巴瘤（MCL）和CLL的III期临床试验也正在进行中。


声明：本文旨在促进医药学术的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参阅，梅斯医学不对任何药品和/或适应症作推荐。文中涉及的药品信息仅供参考，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。若您想了解具体疾病诊疗信息，请遵从医院医生的意见或指导。


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