尽管癌症的发生和发展普遍被认为与体细胞突变的累积紧密相关，但越来越多的证据表明，大量的表观基因组改变同样构成了肿瘤发生和癌症易感性的基础。这一现象揭示了遗传机制或许并非恶性转化的唯一驱动力。然而，一个关键问题仍然悬而未决：纯粹的非遗传机制是否足以独自启动肿瘤发生，而无需依赖任何已知的基因突变？
2024年4月24日，法国蒙彼利埃大学的A.-M. Martinez和G. Cavalli在《Nature》杂志上发表了一项题为“Transient Loss of Polycomb Components Induces an Epigenetic Cancer Fate”的研究。该研究指出，Polycomb成分的短暂缺失能够触发一种表观遗传癌症的命运。这表明遗传、表观遗传以及环境输入之间存在着错综复杂的联系，使得它们各自对细胞命运决定的贡献难以明确区分。尤为重要的是，表观遗传重编程在肿瘤的可塑性和适应性方面扮演着核心角色。
近几十年来，大规模研究项目不断扩展了已知的影响表观遗传因子的癌症相关基因突变库。这些因子包括染色质重塑和修饰因子，它们负责调节组蛋白标记、DNA甲基化、micro-RNAs和3D基因组折叠，从而证实了表观遗传畸变在血液病和实体恶性肿瘤病因学中的关键作用。事实上，表观遗传修饰已被用作生物标志物，并成为肿瘤治疗中表观遗传修饰药物的潜在靶点。
表观遗传改变与癌症进展
人类癌症的多个特征可能源于表观基因组的失调，这一事实进一步强调了表观遗传改变在癌症转移和进展中的因果作用。特别是在某些儿科癌症，如后窝室管膜瘤中，检测到的突变数量相对较少，这与表观遗传改变可能驱动肿瘤发生的假设相吻合。这些观察结果共同表明，癌症并非仅是DNA突变的产物，而是涉及更为复杂的机制。
Polycomb蛋白与肿瘤发生的关联
Polycomb group (PcG)蛋白作为形成Polycomb repression Complex 1和2（PRC1和PRC2）的表观遗传因子，从果蝇到人类均高度保守，并在细胞记忆中发挥着关键作用，通过抑制发育基因来调控整个发育过程。PcG的失调会导致细胞命运改变、发育转变，并与癌症的发生密切相关。
PRC2负责沉积H3K27me3抑制标记，而PRC1在果蝇中包含PH、PC、PSC和SCE亚基，负责H2AK118Ub的沉积。与哺乳动物中的冗余性相比，果蝇中的大多数PcG成分由单个基因编码，这使得该系统成为功能研究的理想模型。
在这项研究中，研究人员证明了Polycomb蛋白介导的转录沉默的短暂扰动足以诱导果蝇不可逆地转变为癌细胞的命运。这一发现与驱动肿瘤发生的基因的不可逆抑制有关，包括JAK-STAT信号通路成员和zfh1（ZEB1癌基因的果蝇同源物），其异常激活是Polycomb扰动诱导肿瘤发生所必需的。
表观遗传失调与肿瘤起源的新视角
这些数据表明，即使没有驱动突变的存在，Polycomb蛋白的可逆耗竭也能够诱发癌症。这一发现为肿瘤起源提供了新的视角，即肿瘤可以通过表观遗传失调而出现，导致细胞命运的遗传改变。这进一步强调了表观遗传机制在癌症发生和发展中的重要性，同时也为未来的癌症治疗和预防策略提供了新的思路。
参考文献：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07328-w
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