由中国抗癌协会主办，天津医科大学肿瘤医院及国家恶性肿瘤临床医学研究中心共同承办的“天津国际乳腺癌大会”于2024年12月18日至21日在历史悠久而又充满活力的滨海之都--天津盛大召开。本次大会以“健康同行创未来，携手同彩映前程”为主题，聚焦乳腺肿瘤领域的最新科研动态、临床诊治的前沿热点及未来发展趋势，涵盖精准医学策略、转化医学研究、病理诊断创新、影像技术进展、综合治疗优化以及多学科团队协作等多个维度，展开深入而广泛的学术交流，旨在汇聚全球前瞻医学智慧，共绘乳腺肿瘤防治新篇章。届时，来自世界各地的乳腺肿瘤领域顶尖专家及学者，共赴津城，面对面交流，心连心合作，共同推动乳腺肿瘤防治事业的进步与发展。
《梅斯医学》特邀河北医科大学第四医院宋振川教授分享三阴性乳腺癌治疗现状和进展。
专家简介
宋振川，医学博士，博士研究生导师
河北医科大学第四医院、河北省乳腺疾病诊治中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组常委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常务委员
中国医师协会整合医学分会委员
北京肿瘤学会乳腺外科专业委员会常委
河北省医师协会乳腺癌专业医师分会主任委员
河北省临床肿瘤协会第二届理事会常务理事
《中华普通外科杂志》第八届编委
Q1.宋教授您好，目前国内三阴性乳腺癌（TNBC）治疗现状如何？还存在哪些痛点？
宋教授：相较于其他亚型乳腺癌，三阴性乳腺癌恶性程度高、侵袭性强、治疗难度大、好发于年轻女性，是极为凶险的一类乳腺癌。
目前对于早期三阴性乳腺癌的治疗，主要还是靠手术切除和放化疗等传统治疗手段，特别是对于分期较早、具备手术切除条件的患者，手术+放化疗能使部分患者实现临床治愈。不过，仍有40%的患者会经历术后复发。对于肿瘤大于2cm的患者，新辅助治疗已经成为标准治疗。最近几年颇受关注的免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抑制剂等），已经开始探索用于早期三阴性乳腺癌的治疗，尤其是新辅助治疗，KEYNOTE-522、IMpassion031等研究发现，在手术前和手术后用PD-1抑制剂和化疗联合治疗，能提高PCR率、降低患者疾病复发、进展或死亡的风险。此外，如果早期三阴性乳腺癌患者携带有BRCA1/2突变，则是PARP抑制剂治疗的适用群体，OlympiA研究证实，这类患者完成手术后的辅助化疗，并且继续接受PARP抑制剂强化辅助治疗，奥拉帕利组的6年iDFS率达到79.6%，安慰剂组为70.3%，绝对获益9.4%（HR 0.65 95%CI：0.53-0.78），在所有预设亚组中观察到一致的iDFS获益。
三阴性乳腺癌复发转移风险较高，当三阴性乳腺癌的治疗进入晚期阶段，除以紫衫、三滨为基础的化疗外，新的化疗药物艾日布林、优替德隆也为我们提供了新选择，基于KEYNOTE-355以及国内TOCHLIGHT研究的结果，化疗联合免疫检查点抑制剂是目前PD-L1阳性三阴乳腺癌一线首选治疗。对于携带胚系BRCA1/2突变的患者，PARPi抑制剂联合抗血管TKI或者PARPi单药也可以作为治疗选择，相较于单药化疗，都可以提高患者的无进展生存。
一旦患者一线治疗进展，虽然有多种化疗方案可选，但能给患者带来的获益也非常有限。ADC类药物的出现，成为mTNBC患者治疗新的希望。基于 ASCENT研究优异的疗效和安全性数据，首个靶向Trop-2 的ADC药物戈沙妥珠单抗成为国内外指南mTNBC二线及以上治疗优选推荐药物，国产Trop-2 ADC芦康沙妥珠单抗同样取得了令人满意的疗效数据，在不久前也获批上市，为三阴性乳腺癌患者后线治疗提供了更多选择，Trop-2 ADC已经成为mTNBC重要治疗手段；另外以T-DXd为代表的抗HER2-ADC，DB-04以及06研究对HER2低表达/超低表达的晚期乳腺癌中的探索性数据，也纳入了少部分三阴性（HER2低表达）乳腺癌患者，并获指南推荐，成为mTNBC的可选方案之一。
化疗、PARP抑制剂、免疫检查点抑制剂的配伍及不同ADC药物如何更好的排兵布阵，以期为患者带来最佳获益，是目前临床治疗面临的重要问题。ADC类药物进展后的方案选择更成为TNBC治疗的难点与痛点，需要我们进一步的探索。
Q2.三阴性乳腺癌新辅助治疗方案多种多样，您认为目前最优选方案是什么？
宋教授：早期三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗模式在新辅助阶段的标准化疗方案包括蒽环类 + 环磷酰胺序贯紫杉类（AC-T）、多西他赛 + 多柔比星 + 环磷酰胺（TAC）、白蛋白紫杉醇 + 铂类（TP）等，这几个方案是以蒽环类、紫杉类和铂类化疗药为基础的化疗方案。
蒽环、紫衫及铂类药物是三阴性乳腺癌新辅助治疗的基石药物，虽然标准化疗方案已取得一定疗效，但临床上仍然在探索进一步优化治疗方案的策略。KEYNOTE-522III期临床研究证实，在传统化疗的基础上加用免疫治疗（PD-1或PD-L1单克隆抗体），能够明显提高患者新辅助化疗的病理完全缓解率，帕博利珠单抗联合化疗组的pCR率从51.2%提升至64.8%，并且延长生存，5年EFS率在帕博利珠单抗治疗组为81.2%（95% CI,78.3-83.8）和安慰剂治疗组为72.2%（95% CI,67.4-76.4）（HR 0.65 [95% CI, 0.51-0.83]），5年OS率分别为86.6%（95% CI,84.0-88.8）和81.7%（95% CI,77.5-85.2）。因此，化疗联合免疫治疗也成为乳腺癌诊治指南的推荐优选方案。
当前来看，免疫治疗无疑是三阴性乳腺癌新辅助治疗重要的治疗手段。然而，不同的免疫治疗药物、不同的化疗药物组合、最佳的预测生物标志物等仍需要进一步探索，以实现临床治疗获益最大化。同时现有的免疫治疗方案普遍在原有的化疗方案基础上添加免疫治疗药物，不良反应的发生和管理尤其是免疫相关不良反应，需要额外关注。可以说，KEYNOTE-522、Impassion031等大型III期临床研究的成功并不是TNBC新辅助免疫治疗的终点，而其更应该是免疫治疗的起点，未来能否通过新的药物方案组合，尤其是当下热门的ADC类药物、抗血管生成类药物能否与免疫治疗药物发挥协同增效，在增加疗效的同时进一步降低不良反应， 值得进一步探索。
Q3.Trop-2 ADC代表药物戈沙妥珠单抗（SG）已经在晚期或转移性TNBC（mTNBC）的二线治疗中取得了显著进展，其在早期新辅助/辅助治疗阶段有何新进展？
宋教授：在针对晚期TNBC的ASCENT研究中,相较于医生选择的化疗方案，SG治疗显著延长了患者的PFS和OS（中位PFS：5.6 个月 vs. 1.7 个月，HR = 0.41，P＜0.0001；中位 OS：12.1 个月 vs. 6.7 个月，HR = 0.48，P＜0.0001）。ASCENT 研究的成功使 SG 成为全球首个获批用于 mTNBC 治疗的靶向 Trop-2 的 ADC 药物。
在新辅助治疗阶段，NeoSTAR研究初步证实了SG在TNBC新辅助治疗中的潜力。NeoSTAR是一项类似I-SPY的平台临床试验，在第一个队列（A1），局部TNBC（肿瘤大小≥1cm，或淋巴结阳性、肿瘤大小不限）患者接受SG单药新辅助治疗，共4个周期。4周期后，乳腺和/或腋窝存在残留病灶的患者可选择接受额外新辅助治疗，或根据研究者的决定进行手术。术后，患者可根据主治医生的决策接受额外辅助治疗。研究总共入组50例患者，SG单药4周期新辅助治疗的总体pCR率为30%；Ⅰ期患者的pCR率最高，达50%，而Ⅱ期和Ⅲ期患者的pCR率分别为27%和18%。在携带BRCA基因致病变异的患者（9例）中，6例达到pCR，pCR率为66.7%。中位随访18.9个月，所有患者的2年EFS率为95%。4周期SG治疗后达到pCR患者的2年EFS率高达100%，SG治疗后存在残留病灶患者的2年EFS率为92%。由此可以看出，SG单药在TNBC新辅助治疗中取得了不俗的成绩，期待大样本的随机对照研究的数据支持，早日进入临床推荐方案。
此外，在辅助强化治疗阶段，Ⅲ期SASCIA研究（NCT04595565）正在探索SG对新辅助治疗后未取得病理学完全缓解（non-pCR）的HER2阴性早期乳腺癌患者的治疗；Ⅲ期ASCENT-05研究（NCT05633654）则使用SG联合帕博利珠单抗在辅助强化阶段治疗新辅助治疗后未取得病理学完全缓解（non-pCR）的早期TNBC患者。基于SG既往在mTNBC中优异的疗效数据，期待其在新辅助/辅助治疗阶段能带来令人满意结果，也期待更多新型ADC药物的研发，为TNBC的治疗带来新的变革。
