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门静脉高压症是一组由门静脉压力持续增高引起的症候群。各种病因所致肝硬化是门静脉高压的最常见原因，但临床上部分门静脉高压的病因并非一目了然，病因诊断是门静脉高压诊疗的关键。
近期，北京大学第一医院赵鸿教授作“疑难门脉高压的病因诊断策略”学术分享，肝胆相照平台特将精华内容整理成文，供临床医生参考。
一
门脉高压的病因
门脉压力与门脉阻力、门脉血流量相关。门静脉高压根据门脉系统的解剖部位分为肝前性、肝性和肝后性，其中肝性门静脉高压又可以细分为窦前性、窦性和窦后性[1]。不同部位病变所致门脉高压，对应的病因不尽相同。
肝前性门脉高压的病因包括：门静脉血栓形成、脾静脉血栓形成、动静脉瘘、巨脾、胰腺炎/癌、贮积病(戈谢病)[2-3]等。
肝后性门脉高压的病因包括：Budd-Chiari syndrome、下腔静脉畸形、右心衰、缩窄性心包炎、限制性心肌病[2-3]。
先天性：多囊性疾病、先天性肝纤维化；
胆道性：原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎；
肉芽肿性：血吸虫病/结节病；
门脉肝窦血管病；
砷中毒、硫唑嘌呤等。
窦性门脉高压的病因包括：肝硬化、结节性再生性增生、浸润性疾病(淀粉样变、贮积病)[2-3]。
窦后性门脉高压的病因包括：肝窦阻塞综合征、肝静脉硬化、肉芽肿性静脉炎、恶性肿瘤等[2-3]。
以上是比较容易诊断的临床场景，对于疑难病例的诊断则需要感染/肝病科、病理科、影像科、血管介入科、风湿免疫科、血液科、外科等的协作。
二
病因诊断·临床实战篇
1. 乙/丙肝病毒稳定控制，但长期肝酶异常原因不明
➢ 病例分享
• 患者男性，37岁，慢性乙型肝炎(CHB)，恩替卡韦(ETV)治疗5年，HBV DNA自用药6个月后保持“未检测到靶标”，但ALT/AST波动在60-100 IU/L，PLT逐渐下降：235×109/L-123×109/L。
• 影像学检查：脾脏饱满、未见侧枝循环；未见门静脉、肝静脉堵塞；同时排除酒精、肥胖、药物、免疫等肝酶异常因素。最终经肝脏活检，明确为先天性肝纤维化。
西班牙的研究[4]纳入了155名PSVD患者，结果发现，CHB和既往HBV病毒感染在PSVD患者中的患病率高于普通人群。与无CHB的患者相比，CHB患者的PSVD诊断明显延迟，并且在PSVD诊断时疾病更严重。
研究中7例CHB患者在长期病毒学控制良好、肝硬度值[7.7 (5 ~ 12.2)kPa]和/或肝静脉压力梯度[6 (3.5 ~ 10)mmHg]较低的情况下，由于失代偿和/或门静脉高压进展的征象而进行了活检。术前误诊为肝硬化的2例患者，最终经评估后，确诊为PSVD。
所以，对于HBV DNA/HCV RNA高敏方法检测呈阴性，但病情仍有进展的慢性HBV/HCV患者，在排除其他伤肝因素后，可通过肝穿刺病理活检来明确病因。
2. 显著门脉高压， 肝脏弹性TE-LSM值低于10kpa提示PSVD、超过20kpa可除外PSVD
一项回顾性多中心研究[5]评估了TE-LSM鉴别门静脉高压患者PSVD与肝硬化的准确性。结果显示，以肝硬化为参照，TE-LSM值小于10 kPa对PSVD的诊断特异性为97%，阳性预测值为85%；TE-LSM值超过20 kPa对排除PSVD的敏感性为94%，阴性预测值为97%。依此阈值，可对94%的患者实现正确的分类。
3. 显著门脉高压、肝脏形态/功能正常、巨脾
➢ 病例分享
• 基本信息：患者男性，23岁，体检发现血小板(PLT)降低1年，无自觉不适;
• 体格检查：未见蜘蛛痣、肝掌、腹壁静脉曲张；脾大平脐；
• 化验检查：WBC 2.1×109/L、PLT 45×109/L、Hgb 136g/L；ALT 61 IU/L、AST 32 IU/L、ALB 47.6g/L、TBIL 19.6μmol/L、DBIL 5.10μmol/L；PTA 78%，INR 1.19；
• 内镜：食管轻度静脉曲张；
• CT：脾大(厚76mm，长199mm)、食管/胃底/脾静脉曲张、门静脉显著增粗(17mm-24mm)，未见血栓。
• 腹腔动脉+下腔静脉造影：未见异常。
• 排除：肝豆状核变性、血色病、酒精、药物/毒物、脂肪、血吸虫；
• 血液系统检查：骨髓穿刺未见异常，MDS/MPN相关基因(-) 。
• 肝穿病理结果：汇管区纤维化伴细纤维隔形成(相当于S2-3)，门静脉支管壁增厚或闭塞，结节性增生趋势，符合特发性门脉高压(IPH)。
有文献[6]指出，近70%的IPH在就诊时有食管静脉曲张，其中1/3以食管静脉曲张破裂出血为首发表现。较少见的出血原因是门脉高压性胃病和/或胃静脉曲张。与肝硬化患者相比，此类患者因肝脏功能基本正常，所以预后较好、病死率较低。
中日友好医院王泰玲教授团队[7]回顾分析了338例IPH患者的临床资料发现，IPH最常见的临床表现为脾大(91.3%)和脾功能亢进(68.9%)；57.0%的患者有静脉曲张，25.1%的患者有静脉曲张破裂出血史。67名患者接受了手术或介入治疗，主要是脾切除术。
4. 显著门脉高压、贫血、伴或不伴胆系结石——溶血性疾病
➢ 病例分享
患者男性，26岁，因“脾大、巩膜黄染12年，眼黄加重并右上腹痛3月”就诊；患者10年前Hgb 148g/L，TBIL 44.1 μmol/L、DBIL 14.8μmol/L，超声脾脏125mm×39mm；4年前反复发作“胆囊炎”(痛、黄)，Hgb 120g/L，TBIL 150μmol/L，超声脾脏150mm×44mm；3月前再次发作“胆囊炎”，MRI+MRCP：肝脏大小正常、胆总管结石、胆囊结石、脾大。
• 查体：脾脏肋下6cm、质韧。
• 化验检查：WBC 3.71×109/L，Hgb 95g/L，PLT 142×109/L，TBIL 332 μmol/L，DBIL 159.97 umol/L。当地进行ERCP取石并鼻胆管引流。
• 肝穿刺病理：胆汁淤积性肝损伤
• 全外显测序：SLC4A1
• 诊断：遗传性球形红细胞增多症(HS)。
目前已明确，HS患者红细胞膜骨架蛋白由于基因突变而表达缺失，结果使未被膜骨架蛋白支持的膜脂质丢失，膜表面面积减少(相当于细胞体积出现减少或相对性减少)，变形性降低，同时红细胞膜通透性增加、钠水滞留、细胞的双凹盘形增厚，向球形细胞发展。这些异常红细胞被脾脏扣留和吞噬，最终导致溶血和贫血。
HS以青壮年多见，半数有阳性家族史，无HS家族史者可能由当代基因突变所致。患者可反复发生溶血性贫血、间歇性黄疸、脾肿大，外周血涂片可见小细胞高色素性贫血、球形红细胞增多、红细胞渗透脆性增高。
轻度(20%-30%)：Hgb 11-15g/L、网织红细胞 3-6%、TBIL<34μmol/L；
中度(60%-75%)：Hgb 8-12g/L、网织红细胞>6%、TBIL>34μmol/L；
重度(5%)：Hgb 6-8g/L、网织红细胞>10%、TBIL>51μmol/L。
临床上对于溶血性贫血的病因可从以下方面做鉴别诊断：
临床上肝活检标本长度要求至少2-3cm，镜下有11个完整的汇管区。常使用16G穿刺针。在诊断疑难门脉高压时，肝脏穿刺是一项关键技术，但经常会面临患者有腹腔积液或血小板数量较低的困境。
如患者有腹水，可给予利尿、穿刺放腹水等后经皮穿刺活检，也可经颈静脉活检。但对于PLT计数<50×109/L的患者，穿刺活检仍有以下方法。
NO.1 明胶海绵针道封堵
有研究[9]评估了经皮肝穿刺活检术中CT引导明胶海绵针道封堵的安全性和影响。结果证实，明胶海绵针道封堵是一种技术上简单且安全的方法，可以预防肝活检后的大出血事件。
NO.2 内镜超声引导肝穿刺
有研究[10]将接受肝穿刺的患者随机分配为超声内镜引导肝脏穿刺活检(EUS-LB)或经皮穿刺活检。EUS-LB组采用19G针，经十二指肠/胃穿刺肝脏，结果证实，EUS-LB是安全和准确的，可作为经皮接受肝穿刺的一种替代方法，用于评估实质性肝脏疾病。
NO.3 超声引导下肝穿刺活检及针道射频消融技术
超声引导下肝穿刺活检及针道射频消融技术采用全自动复用型活检枪和配套切割式活检针，在穿刺完成后常规使用射频消融针进行针道消融，也是临床可行之法。
三
结语
门脉高压的病因可分为肝前性、肝性和肝后性，其中肝性门静脉高压又细分为窦前性、窦性和窦后性。对于疑难门脉高压患者的病因诊断，需要感染科、影像科、超声科、遗传咨询、外科内镜中心、介入科、血液科、风湿免疫科等多学科协作，在探索中前行。
参考文献：
[1]赵剑波,谭卿.非肝硬化性门静脉高压症研究进展. 实用肝脏病杂志,2021;24(5):613-616.
[2]The genetics of portal hypertension: Recent developments and the road ahead. Liver Int. 2023;43(12):2592-2603
[3]Idiopathic portal hypertension and extrahepatic portal venous obstruction. Hepatology International. 2018, 12 (Suppl 1):S148–S167
[4]Porto-sinusoidal vascular disorder in chronic HBV: A significant coexistence not to be overlooked. JHEP Rep. 2023;6(3):100996.
[5]Liver Stiffness by Transient Elastography to Detect Porto-Sinusoidal Vascular Liver Disease With Portal Hypertension. Hepatology. 2021;74(1):364.
[6]Idiopathic Portal Hypertension. Hepatology 2018;68:2413-2423
[7]Clinical features of idiopathic portal hypertension in China: A retrospective study of 338 patients and literature review. journal of Gastroenterology and Hepatology. 2019, 34: 1417–1423
[8]肖亮.肝脏穿刺活检湘雅专家共识[J].中国普通外科杂志,2021,30(01):1-8.
[9]Bleeding management in computed tomography‐guided liver biopsies by biopsy tract plugging with gelatin sponge slurry. Scientific Reports. 2021,11:24506
[10]Quality of Tissue Samples Obtained by Endoscopic Ultrasound-Guided Liver Biopsy: A Randomized, Controlled Clinical Tria. Am J Gastroenterol 2023;118:1821–1828
专家介绍
赵鸿 教授
感染疾病科主任医师、研究生导师
北京大学第一医院
北京大学第一医院研究室主任、肝病专业药理基地秘书；北京大学第一医院伦理委员会委员
中华医学会感染病学分会常务委员、副秘书长
北京医学会感染病学分会委员
中国初级卫生保健基金会感染病和肝病专业委员会副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会临床微生物和感染分会常务委员
中国研究型医院学会感染病专业委员会 常务委员
中国研究型医院学会肝病专业委员会常务委员
北京医师协会感染病专家委员会 常务委员
专业方向：肝病、各种感染性疾病、不明原因发热等的临床诊治
主持/参与多项国家自然科学基金、科技重大专项课题，发表百余篇论文
整理 | 肝胆相照平台
审校 | 赵鸿教授
声明 | 本文图片均来源于授课幻灯
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【内容简介】
本书是 Baveno 第7次会议共识，系统描述了“门静脉高压风险分层及个体化管理”的所有内容，包括：
① 门静脉高压的风险分层及预后；
② 应用侵袭性和非侵袭性检查方法筛查和监测食管胃静脉曲张和门静脉高压；
③ 肝硬化和抗纤维化治疗对门静脉高压的影响；
④ 肠道微生物组织和肝硬化；
⑤ 成功治愈病因后要做什么；
⑥ 急性出血的管理；
⑦ 小儿科的争议与挑战；
⑧ 阻止进一步失补偿（腹水、自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征、肝性脑病）；
⑨ 肝硬化肝血管疾病和非肝硬化门静脉高压：凝血、抗凝血、抗血小板药物的应用。
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END
