糖皮质激素是治疗肝衰竭的方法之一，但激素治疗目前在临床上还存在较大争议，主要在于糖皮质激素在肝衰竭治疗中的应用时机尚存在不同意见。
近期上海大学医学院教学医院/合肥京东方医院陈从新教授作“糖皮质激素治疗肝衰竭的时机和用法”学术分享，肝胆相照平台特将精华内容整理成文，供临床医生参考。
合肥京东方医院近3年诊治的黄疸患者以胆汁淤积、肝衰竭前期、肝衰竭早期为主，这些患者均通过激素治疗，前两组平均治疗14天和17天，肝衰竭早期组治疗30天左右，最后均取得了满意的疗效。然而由于单中心病例来源较少，患者病情等原因，开展RCT研究受到限制。
近3年合肥京东方医院诊治的黄疸患者概况
2003年，陈从新教授团队发表了《糖皮质激素阻断慢性乙型肝炎肝衰竭发生的临床对照观察》相关文章。后续陈从新教授持续关注肝衰竭过程中糖皮质激素治疗的前沿信息，又于2020年在《实用肝脏病杂志》发表《应用皮质激素治疗肝衰竭存在什么争议》。
1、严重的消化道症状；
2、极度的乏力；
3、TSB>171μmol/L，INR>1.5（约PT>19s）。
需要注意的是，由于计算公式或方法的不同，PTA<40%与INR>1.5有时并不同步。
此外，慢加急性肝衰竭（ACLF）的东西方定义也存在差异[3]。
在我国，慢加急性（亚急性）肝衰竭是指在慢性肝病基础上，短期内出现急性肝功能失代偿和肝功能衰竭的临床表现。
陈从新教授建议，“慢性肝病”应明确为“慢性乙型肝炎和肝硬化”。
首先，肝衰竭患者的预后在很大程度上取决于基础（underlying）肝病。
其次，慢加急性肝衰竭的定义牵涉到临床科研纳入患者的疾病诊断和分组，同样也影响对效果的观察。
最后，在影像学高度发展的今天，临床完全可以通过CT或MRI检查，精准地了解肝脏病变情况（肝储备）。故而慢加急性肝衰竭的定义不能含糊。
A型：发生在慢性肝炎的基础上；
B型：发生在代偿期肝硬化的基础上；
C型：发生在失代偿期肝硬化的基础上。
陈从新教授指出，肝衰竭前期，使用激素可带来明确获益；在肝衰竭早期使用激素，也可带来获益，但要注意避免短程应用。
糖皮质激素应用时机与结局
糖皮质激素治疗肝病的绝对适应证为各种病因[病毒性、药物性、酒精性、不明原因，不包括自身免疫性肝病（AIH、PBC）]导致的胆汁淤积。
坚决反对忽视诊断，对于凝血功能正常的高黄疸患者反复行人工肝治疗！此外，在应用糖皮质激素前，建议行超声检查，排除胆道梗阻。
1）A型和B型ACLF前期（血清胆红素<171μmol/L，INR<1.5）伴有严重的消化道症状；
2）肝衰竭前期无明显的消化道症状，住院治疗1周黄疸不退；
3）核苷（酸）类抗病毒治疗的撤药性肝炎或病毒学突破患者出现黄疸时；
4）A型和B型肝衰竭早期（血清胆红素>171μmol/L，1.5<INR<2.0 ）。
无论何种原因（自身免疫性肝病除外）的肝衰竭，尤其是病毒性或不明原因的肝衰竭，在前期或早期伴有明显的消化道症状（向肝衰竭发展）时，在没有更好的处理方法之前，应该立即、坚决地静脉应用糖皮质激素阻断病情发展。
临床思考：为什么总有人反对应用糖皮质激素治疗肝衰竭？
1. 上世纪70-80年代治疗失败经验造成的根深蒂固的看法。
2. 国内大学附属医院收治的肝衰竭大多是从基层医院转来的中晚期患者，此时疾病本身已不能再应用激素，导致附属医院的医生也缺乏应用激素的经验，但这不意味着大型医院的医生不需要掌握应用激素这门技术。如果未能掌握激素治疗的时机，患者结局可能令人痛惜。
以病例为证：患者男，32岁，乏力、纳差、尿黄20天入住某医院，血清胆红素为90μmol/L，PT 14s。在住院期间，患者血清胆红素迅速升高，在住院20日后达到峰值为600μmol/L，PT 60s，多次血浆置换和胆红素吸附治疗无效，最终死亡。对于此类患者，珍惜抢救黄金窗口期，需要做到：1）限制活动；2）不进行非必要的检查；3）糖皮质激素、血浆一起上[4]。
3. 激素治疗肝衰竭在指南中被否定或写得含糊其词。
4. 一些学者在中晚期已经不适合（not eligible）应用激素的患者中应用激素，导致失败的“证据”更加明显。
1）血制品（血浆、冷沉淀、白蛋白）；
2）质子泵抑制剂（适时、短期）；
3）抗生素（凡是达到肝衰竭诊断标准的患者，个人经验是头孢类与青霉素类每10天交替，直至黄疸消退到比较安全的水平，如TSB<100 μmol/L）。
陈从新教授团队的经验是给予氢化可的松琥珀酸钠100~150mg.d-1（对于55岁以上的人，只给予50mg.d-1）加入生理盐水100ml静脉滴注。
大多数病人消化道症状可迅速改善，黄疸逐渐消退，然后按照黄疸消退在前，激素减量在后的原则，逐渐减量至停，这可能需要数周时间。
陈从新教授强调道，我们反对所谓的小剂量或短期应用糖皮质激素的方法，那样会在停用激素后导致黄疸大幅反弹，病情加重。
同时，我们鼓励临床医生复习自己科室过去5-10年诊治过的肝衰竭病例，总结患者的病死率和患者入院时的临床分期，特别注意在入院后病情发展至肝衰竭的病例数量。
如果部分病例在诊治过程中发展至肝衰竭，说明在阻断肝衰竭发展方面还缺乏有效的手段。
一项反对应用皮质激素治疗的临床研究[5]认为，糖皮质激素治疗并没有改善由乙型肝炎诱发的ACLF患者的无移植生存期。
然而，研究纳入了293名乙型肝炎诱发的ACLF患者，其中162例接受了至少5次连续剂量的糖皮质激素治疗，这是一种短程的应用方式，并不可取。
而所谓的支持应用皮质激素治疗的临床研究，也不免存在“激素恐惧症”。
有研究[6]纳入来自3个医疗中心的171例HBV-ACLF患者，将其随机分为甲基强的松龙（MP）组[83例，患者静脉注射MP7天加标准治疗：1.5 mg/kg/d（第1-3天）、1mg/kg/d（第4-5天）和0.5mg/kg/d（第6-7天）]和对照组（88例，患者接受标准治疗）（表3）。
研究指出，MP治疗是治疗HBV-ACLF的有效、安全的临床策略，可提高6个月生存率。然而该研究中激素治疗过程7天即停药并不科学，指导意义有限。
甲基强的松龙（MP）剂量（60千克计）标准治疗+皮质激素
• 病例1
患者男，40岁，乏力、纳差、尿黄40天，于2021年6月1日入院，有大量饮酒史；皮肤巩膜重度黄染，心肺听诊无异常，肝脾未触及，下肢无水肿；TSB 460μmol/L，PT 46秒，HBsAg阳性，HBV DNA 1×106copies/ml。
治疗：给予大量血制品、氢化可的松琥珀酸钠100mg.d-1、抗生素、奥美拉唑和血浆置换和胆红素吸附（DPMAS）治疗1周，黄疸稳定在200μmol/L，PT 14秒。
随后，患者黄疸继续升高至460μmol/L，PT 14秒。腹部平软，尿量多，食欲好，肾功能正常。治疗团队将激素减量至停，于6月18日转南京某三甲院，准备肝移植。转院后患者出现发热，肺部感染，治疗团队未进行肝移植，而是继续内科治疗3个月，最终患者痊愈。2024年2月随访，患者状态良好。
• 病例2[7]
患者女，68岁。主因“恶心呕吐1月，皮肤眼黄半月”于2020年12月17日入院。
TSB 324μmol/L，DBIL 254μmol/L，PT 17s（PTA 58%），APTT 43s，INR 1.4。甲型、乙型、丙型、戊型肝炎病毒标记物阴性，自身抗体阴性。
治疗：给予甲强龙40mg.d-1静脉滴注3d，再20mg.d-1静脉滴注3d，逐渐减量，住院18d出院。
从这两例病例中不难得出结论，无论指南是否推荐，各地遇到高黄疸患者，还是会应用皮质激素。
1、对于肝内胆汁淤积性黄疸、肝衰竭前期和早期病人，应及时、规范地应用糖皮质激素治疗。
2、我们应积极推动成熟的经验写进《肝衰竭诊治指南》，以在早期阻断肝衰竭发展，大幅降低肝衰竭的发生率和病死率。
3、对于典型的肝衰竭患者的治疗，仍是临床一个巨大的挑战。
【参考文献】
[1]陈从新, 郭顺明, 刘波, 等.糖皮质激素阻断慢性乙型肝炎肝衰竭发生的临床对照观察. 中华肝脏病杂志,2003,11 (1):37-40.
[2]陈从新,王莉苹.应用皮质激素治疗肝衰竭存在什么争议?[J].实用肝脏病杂志,2020,23(01):2-3.
[3]Arroyo V, Moreau R, Kamath PS， et al. Acute-on-chronic liver failure in cirrhosis. Nat Rev Dis Primers, 2016,2:16041.
[4]Br VK, Sarin SK. Acute-on-chronic liver failure: Terminology, mechanisms and management. Clin Mol Hepatol, 2023,29(3):670-689.
[5]Chong Huang, Kang Kang Yu, Jian Ming Zheng, Ning Li. Steroid treatment in patients with acute-on-chronic liver failure precipitated by hepatitis B: A 10-year cohort study in a university hospital in East China. J Dig Dis, 2019,20(1):38-44.
[6]Lin Jia, Ran Xue, Yueke Zhu, Juan Zhao, Juan Li, Wei-Ping He,Xiao-Mei Wang, Zhong-Hui Duan, Mei-Xin Ren , Hai-Xia Liu, Hui-Chun Xing, Qing-Hua Meng. The efficacy and safety of methylprednisolone in hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure: a prospective multi-center clinical trial. BMC Med,2020,18(1):383.
[7]黄 蝶，张鑫赫，佟 静，林旭勇，李异玲（中国医科大学附属第一医院消化内科）.Graves病合并自身免疫性肝炎-原发性胆汁性胆管炎重叠综合征1例并文献复习. 实用肝脏病杂志， 2024, 27(1): 148-150.
专家介绍
陈从新教授
上海大学医学院教学医院/合肥京东方医院
主任医师、教授、博士生导师
美国范德堡大学访问学者
《实用肝脏病杂志》主编
安徽省医师协会感染病与肝病学会副主任委员
北京亚太肝病诊疗技术联盟副理事长
健康中国-肝胆病防治行动全国胆道病咨询专家
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