肌肉骨骼疾病被定义为肌肉、骨骼、关节以及相邻结缔组织的损伤，可导致身体机能和参与能力短期或终身的限制。据统计约有17.1亿人患有肌肉骨骼疾病。肌肉、骨骼以及椎间盘部位发生病变可导致衰老相关肌肉骨骼疾病的发生。综述以NRF2为切入点，重点总结了其在肌肉减少症、骨质疏松、骨关节炎和椎间盘退变四种肌肉骨骼疾病中的作用机制和转化治疗的研究现状，求同存异地讨论了NRF2在不同疾病的线粒体障碍、慢性炎症、氧化应激和铁死亡中发挥的作用以及其作为药物开发和细胞治疗靶点的可能性（图1）。
图1 NRF2与衰老相关肌肉骨骼疾病的关联（原文中Graphic abstract）
1、NRF2的基本功能
NRF2促进多个基因的表达，从而在细胞内启动保护性反应。它参与细胞代谢、抗氧化信号、蛋白质稳态和铁代谢来发挥关键作用。因此，NRF2的表达在氧化应激、炎症、线粒体功能障碍、细胞衰老、凋亡、增殖和分化等多种细胞过程中起着至关重要的作用。对肌肉骨骼系统的研究揭示了线粒体功能障碍、活性氧增加和衰老相关的功能丧失之间的密切联系。此外，细胞衰老、细胞凋亡和炎症可显著加快肌肉骨骼病变的进展。因此NRF2在与衰老有关的疾病中的作用值得注意，可能发挥良好的治疗潜力。
3、总结
NRF2 活化通过抑制炎症反应、细胞衰老、细胞凋亡和细胞外基质降解，有助于维持肌肉骨骼和椎间盘完整的结构和功能，使其成为衰老相关肌肉骨骼疾病的潜在治疗方案，但在发病机制以及临床转化方面的研究仍需面临以下挑战：
a. 控制NRF2信号传导来调节软骨细胞、成骨细胞、破骨细胞和干细胞的增殖和分化体现了其治疗退行性疾病的可行性。虽然细胞疗法可能是一个合适的选择，考虑到NRF2参与许多生物学功能并在各种细胞类型和组织中表现出特异性，需要进一步的研究来实现更精确的调节。
b. 线粒体作为细胞内ROS的主要来源，与氧化应激密切相关，NRF2信号传导对线粒体功能的调节可能是未来感兴趣的领域。
c. NRF2与关键信号通路或机制（如铁死亡）之间的串扰仍然存在争议。虽然大多数研究表明 NRF2 活化可减轻脂质过氧化并防止铁死亡，但NRF2 介导的 HO-1 上调也会破坏铁/血红素稳态并诱导铁死亡。仍需要进一步的系统研究来探索涉及个体疾病的多种相互关联的机制。
d. 尽管NRF2在生物实验中显示出巨大的潜力，但将其转化为临床治疗还有很长的路要走。人群中个体之间NRF2表达水平的差异可能是下一个关注领域。遗传学、年龄、饮食和疾病状况等因素会影响个体NRF2活性的程度，这对于该靶点的临床转化和药物开发至关重要。
e. 虽然各种NRF2激活剂已被证明可以通过抵抗ROS来预防疾病进展，但其中只有如富马酸二甲酯和萝卜硫素的少数已被批准用于治疗如多发性硬化症和与细胞损伤相关的特定疾病。需要更多的研究来确定潜在的分子机制并开展临床试验来重新利用或开发靶向NRF2的药物用于肌肉骨骼疾病等退行性病变。同时也要避免治疗耐药及其过度激活可能加重或导致其他疾病。
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编辑：Zhang Xiangyu
排版：陈木兰
审核：Genes & Diseases 编辑部
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