结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）作为全球普遍的恶性肿瘤，其异质性在临床上表现为患者不同的临床特征。因此，精准治疗策略在结直肠癌的治疗中显得尤为重要。在大约10%至15%的CRC患者中发现微卫星不稳定性（Microsatellite Instability, MSI），与微卫星稳定（Microsatellite Stable, MSS）的患者相比，MSI患者通常，对化疗的反应不佳，但对免疫治疗显示出显著的敏感性，具有更好的预后。尽管MSI的亚型分类对CRC患者的临床治疗具有指导意义，但其背后的分子机制尚待深入探究。南开大学的Chunze
Zhang/Changliang Shan教授团队在本刊上发表了题为“The
dysfunctional Wnt pathway down-regulates MLH1/SET expression and promotes
microsatellite instability and immunotherapy response in colorectal cancer”的研究快讯。该研究深入探讨了Wnt信号通路异常如何导致CRC的MSI，并进一步促进了免疫治疗的反应。1、研究方法
研究团队综合分析了425名CRC患者的转录组数据，通过通路富集分析来探索MSI的分子机制。他们筛选了差异表达基因，特别是Wnt信号通路相关基因，并分析了MLH1和SET基因的表达情况。此外，研究还涉及了小分子药物刺激条件下MLH1表达的变化，以及TCF7与MLH1启动子的相互作用分析。研究发现Wnt信号通路在MSI患者中显著富集，且经典Wnt信号通路活性在这些患者中受到抑制（图 1A、B）。在Wnt信号通路激活时，MLH1的表达显著增加；相反，在Wnt信号通路被抑制时，MLH1表达下调（图 1C、D）。SET基因的表达同样受到Wnt信号通路的调控，且其启动子区域含有TCF7的结合位点（图 1F–H）。
在CRC患者中，随着MLH1表达的降低，错配修复系统的功能障碍逐渐显现，同时RAC1、TCF7和SET的表达水平也相应降低（图 1I）。SET的低表达与免疫细胞浸润的增加和对免疫治疗的良好反应相关联（图 1J–L）。
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图1 Wnt通路的异常诱导结直肠癌中的微卫星不稳定性（MSI）并调节免疫反应。
3、研究结论
这项研究揭示了Wnt信号通路的异常在MSI结直肠癌患者中导致MLH1表达下降和错配修复系统缺陷，同时伴随着SET表达的降低、免疫细胞浸润的增加以及免疫系统的激活（图1M）。这些发现不仅为MSI肿瘤的诊断和治疗提供了新的视角，而且指出了Wnt信号通路异常是导致肿瘤患者MSI发生的驱动因素。转录因子和辅助因子活性的降低导致错配修复酶MLH1的表达下降，进而影响DNA损伤的修复。此外，转录靶标SET在免疫检查点和免疫治疗中的作用，增强了MSI患者对免疫治疗的反应。尽管这些发现需要进一步的实验验证和临床结果的支持，但它们无疑为MSI肿瘤的临床治疗提供了重要的理论基础。
免费全文下载链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304223001733Wang J, He T, Gao Q, et al. The dysfunctional Wnt pathway down-regulates
MLH1/SET expression and promotes microsatellite instability and immunotherapy
response in colorectal cancer. Genes Dis. 2024;11(2):542-545.编辑：张虹
排版：陈木兰
审核：Genes & Diseases 编辑部
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Genes & Diseases于2014年创办，定位为国际化、高影响力的生物医学综合性科技期刊。主要发表生物医学基础研究、医学临床基础研究、新技术、基础研究成果临床转化研究的科技成果。主要的文章类型有研究型论文、综述、快讯、新闻、评论、科研观察等。本刊主编由重庆医科大学黄爱龙教授与芝加哥大学医学中心何通川教授共同担任。本刊目前已被SCIE、DOAJ、PMC、Scopus、CSCD 等数据库收录，且入选2022年、2023年“中国最具国际影响力学术期刊”Top 5%、中国高校科技期刊建设示范案例库·杰出科技期刊。2023年度JCR报告公布影响因子6.9，在遗传学和分子生物学两个学科领域均为Q1区。2023年12月公布的中科院期刊分区为医学二区，遗传学二区。
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