心脏重塑是心力衰竭的主要原因之一，这一过程涉及心脏纤维化和肥大。尽管近年来在心血管疾病管理方面取得了显著进展，但心力衰竭的死亡率和发病率仍然居高不下，迫切需要新的治疗策略。近期研究发现，无菌性炎症在心脏重塑过程中扮演着重要角色，其中STING（stimulator of interferon genes）通路成为研究热点。
重庆医科大学Yongzheng Guo/Qiong Shi教授团队在本刊发表了题为“Mitophagy deficiency activates stimulator of interferon genes activation and aggravates pathogenetic cardiac remodeling”的研究论文。研究团队首先构建了Mitophagy缺陷的小鼠模型，并通过基因敲除和过表达技术，在细胞水平和动物模型中验证了 Mitophagy 与 STING 通路之间的关系（图1）。此外，利用 RNA 测序、蛋白质印迹、免疫荧光染色等技术手段，深入分析了相关基因表达、蛋白水平变化及细胞定位，揭示了Mitophagy 缺陷如何影响STING通路的激活及其下游信号传导。![]()
图 1.受损的线粒体吞噬和mtDNA积累导致刺激活，从而有助于心脏重构（原文中 Figure 8）。
与对照组相比，STING 基因敲除小鼠的心脏在压力超负荷诱导的心脏重塑模型中表现出更低的炎症反应、线粒体片段化和氧化应激，以及更轻的心脏肥厚和纤维化程度（图2）。![]()
图 2. STING 缺失可以减轻心脏重塑和功能障碍（原文中 Figure 1）。2. STING 缺失可以改善线粒体功能和减少氧化应激
压力超负荷会导致线粒体损伤和氧化应激，而STING缺失可以减轻线粒体片段化和功能障碍，以及降低心肌组织中的MDA水平和增加SOD 活性（图3）。这说明STING缺失可能通过改善线粒体功能和减少氧化应激来改善心脏重塑。![]()
图 3. STING 缺失可以改善线粒体功能和减少氧化应激（原文中Figure 2）。
3.STING通路促进成纤维细胞的增殖和表型转化
主动脉弓缩窄术（TAC）后，心脏成纤维细胞中STING表达和IRF 3磷酸化水平升高，并伴随a-SMA 和胶原蛋白表达的增加，表明成纤维细胞向肌成纤维细胞转化。而STING敲除或抑制STING通路激活，可以抑制Ang II诱导的成纤维细胞活化和增殖（图4）。![]()
图 4. STING 可以促进 CFs 的增殖和表型转化（原文中 Figure 3）。
4. 线粒体自噬缺失会加剧STING介导的炎症和心脏重塑
研究发现，抑制线粒体自噬会增加细胞质中mtDNA的积累和STING的激活，从而加剧 Ang II 诱导的心脏成纤维细胞（CFs）表型转化和心脏重塑（图5 、图6）。![]()
图 5. 线粒体自噬缺失会加剧STING介导的炎症和心脏重塑（原文中 Figure 4）。
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图 6. 线粒体吞噬缺乏促进Ang II诱导的CFs表型转换（原文中 Figure 5）。
5. 抑制线粒体自噬会加剧心脏重塑和功能障碍
通过敲低心脏中的 Parkin 基因抑制线粒体自噬，研究发现TAC小鼠的心脏功能下降，心脏肥厚和纤维化程度加重（图7、图8）。这说明线粒体自噬缺失会加剧压力超负荷诱导的心脏重塑和功能障碍。![]()
图 7. 阻断线粒体吞噬有助于细胞质 mtDNA 的积累和刺的激活（原文中 Figure 6）。
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图 8. 阻断线粒体吞噬可促进 TAC 小鼠的心脏重构（原文中 Figure 7）。
本研究发现，STING和线粒体自噬在压力超负荷诱导的心脏重塑中发挥着重要作用。STING缺失可以减轻心脏重塑和功能障碍，而线粒体自噬缺失则会加剧STING介导的炎症和心脏重塑。这为心力衰竭的治疗提供了新的治疗靶点和策略方向，即通过抑制STING活化和促进线粒体自噬来改善心脏重塑和功能。未来可以进一步研究 STING 和线粒体自噬的调控机制，以及开发针对这些靶点的药物，为心力衰竭的治疗提供新的希望。免费全文下载链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304223003574
引用这篇文章：
Zhou G, Wang X, Guo M, et al. Mitophagy deficiency activates stimulator of interferon genes activation and aggravates pathogenetic cardiac remodeling. Genes Dis. 2024;11(6): 101074.撰稿：王嘉茵
排版：杜浚宝
审核：Genes & Diseases 编辑部
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Genes & Diseases 于2014年创办，定位为国际化、高影响力的生物医学综合性科技期刊。主要发表生物医学基础研究、医学临床基础研究、新技术、基础研究成果临床转化研究的科技成果。主要的文章类型有研究型论文、综述、快讯、新闻、评论、科研观察等。本刊主编由重庆医科大学黄爱龙教授与芝加哥大学医学中心何通川教授共同担任。本刊目前已被CSCD核心库、DOAJ、PMC、Scopus、SCIE数据库收录，且入选2022年、2023年“中国最具国际影响力学术期刊”Top 5%、中国高校科技期刊建设示范案例库·杰出科技期刊。2023年度JCR报告公布影响因子6.9，在遗传学和分子生物学两个学科领域均为Q1区。2023年12月公布的中科院期刊分区为医学二区，遗传学二区。欢迎相关领域的科学家们踊跃投稿，关注和使用期刊的出版内容。
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