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抗肿瘤治疗方案的选择，我们首要参考无疑是专业指南的推荐。然而，在实际操作中，我们亦需根据患者的具体病情及身体状况，灵活调整用药策略。接下来，请跟随小编一同探索不同化疗方式的差异，包括间歇化疗（Stop and Go）、节拍化疗（Metronomic Chemotherapy）、剂量密集化疗（Dose-Dense Chemotherapy）。
间歇化疗（Stop and Go）
定义：间歇化疗是一种间隔用药的化疗方案，患者在完成一定周期的化疗后，会暂停化疗一段时间，然后再根据病情需要继续化疗。
目的：降低化疗药物的累积毒性，改善患者生活质量，同时保持与持续化疗近似的治疗效果。
应用：常用于对化疗药物有毒性反应或无法承受持续化疗的患者。
节拍化疗（Metronomic Chemotherapy）
定义：节拍化疗是指采用明显低于最大耐受剂量的化疗药物（通常是最大耐受剂量的1/10~1/3）频繁地给药，甚至是每天给药。
目的：通过抑制肿瘤血管内皮细胞、肿瘤干细胞和免疫细胞来增强抗肿瘤效应，同时减轻化疗的毒副作用。
应用：适用于不需要快速减瘤、且对传统化疗方案有耐药性或毒性反应的患者。节拍化疗在临床上的相关研究非常广泛，但需要注意的是尚缺乏强循证医学证据支持。
剂量密集化疗（Dose-Dense Chemotherapy）
一、 奥沙利铂与间歇化疗
化疗药物奥沙利铂因其蓄积性感觉神经毒性而备受关注。为验证晚期结直肠癌患者在使用奥沙利铂时是否需要持续治疗，OPTIMOX-1研究开创性地设计了一种新的治疗方案：在完成预设的奥沙利铂化疗周期后，患者将接受5-FU/LV（-1）或5-FU/LV联合贝伐单抗（CONcePT）作为维持治疗，直至疾病进展后再重新引入奥沙利铂。这种间隔用药的策略被形象地称为“Stop and Go”或间歇化疗。OPTIMOX-1的研究结果显示，奥沙利铂的间歇疗法显著降低了相关毒性（3度感觉神经毒性在A组和B组分别为17.9%和13.3%），同时改善了患者的生活质量，且不影响整体疗效（初始缓解率59.2% vs 58.5%；中位无进展生存期mPFS 8.7个月 vs 9.0个月；中位总生存期mOS 21.2个月 vs 19.3个月）。随后，OPTIMOX-2研究进一步评估了患者在接受FOLFOX7诱导治疗后，是停用奥沙利铂为基础的化疗方案，还是使用5-氟尿嘧啶/亚叶酸进行维持治疗的效果。结果显示，维持治疗组的中位无进展生存期显著延长（8.6个月 vs 6.6个月；HR 0.61，P=0.017），但中位总生存率无显著差异（23.8个月 vs 19.5个月；HR 0.88，P=0.42）。GISCAD研究则对比了FOLFIRI方案持续化疗与间断化疗的效果。结果显示，两组的有效率分别为33.6%和36.5%，中位无进展生存时间分别为6.5个月和6.2个月。这表明，伊立替康的“Stop and Go”治疗方式在保证疗效的同时，进一步改善了患者的生活质量。综上所述，针对晚期结直肠癌患者，奥沙利铂联合5-FU类药物的治疗方案可采用“Stop and Go”模式，而非彻底停用化疗。然而，关于化疗间隙期是采用5-FU类（或联合靶向药物如贝伐珠单抗）维持治疗，还是停用一切化疗药物，仍需进一步深入研究。部分研究（如荷兰的CAIRO3）提示，5-FU类药物联合贝伐珠单抗用于维持治疗可能有一定获益趋势，但尚未达到统计学意义的OS获益。二、间歇化疗与间歇性雄激素剥夺治疗
间歇化疗与间歇性雄激素剥夺治疗虽然都体现了“Stop and Go”的思想，但两者在本质上存在显著差异。在转移性前列腺癌的治疗中，“Stop and Go”思想延伸出了一种新的治疗策略——间歇性雄激素剥夺治疗。与奥沙利铂间歇化疗旨在减少药物毒性不同，间歇性雄激素剥夺治疗的STOP目的是尽力保留对治疗敏感的肿瘤细胞，以抑制耐药性细胞的生长。![]()
间歇性雄激素剥夺治疗模式图
这种治疗模式的理论模型与抗菌药物模型相似：不同种类的肿瘤细胞之间存在相互竞争关系。抗肿瘤药物的使用改变了肿瘤的生存环境，杀死了大量对药物敏感的肿瘤细胞。在没有其他肿瘤细胞的竞争下，筛选出的药物抵抗肿瘤细胞会迅速增长，最终导致抗肿瘤耐药。因此，通过适当地停止抗肿瘤药物的使用，可以恢复药物敏感肿瘤细胞的数量，从而遏制药物不敏感肿瘤细胞的增长。基于这一思路，有学者提出了间歇性雄激素剥夺的概念，并开发了双相雄激素治疗策略。与常规治疗不同的是，在治疗间期给予雄激素以诱导肿瘤反应并恢复正常雄激素表达，使肿瘤细胞再次易受雄激素剥夺疗法的影响。间歇性雄激素剥夺治疗一度受到广泛关注和研究，并得到指南的推荐和认可。然而，随着更多临床数据的积累和分析，间歇性ADT在改善患者生活质量方面的优势逐渐减弱，且没有充足证据表明其总体生存情况不劣于持续ADT。此外，由于间歇性ADT的具体用药方案、停止和恢复用药的时机尚不统一，因此也未能从现有数据中找到真正获益的人群。鉴于此，2020年EAU指南中关于间歇性ADT的介绍明显减少，也不再将其纳入推荐意见。尽管如此，间歇性ADT作为“Stop and Go”思想的另一种伟大尝试，仍然值得我们在未来继续探索和完善。三、节拍化疗(metronomic chemotherapy) VS 剂量密集化疗(dose-dense chemotherapy)之所以将两者放在一起分析是因为节拍化疗与密集化疗采用的方法类似。标准恶性肿瘤化疗方案为最大耐受剂量（MTD）化疗方案，而节拍化疗与密集化疗都放弃了标准方案，转而采用减少每次给药剂量 ，缩短给药间隔这种模式。剂量密集化疗是指相对于传统的每 3 周 1 次的最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD）化疗，采用 MTD 或较小剂量但给药间隔时间缩短的化疗。2000年，加拿大多伦多大学的Kerbel等在众多研究基础上提出了节拍化疗的新理念，即低剂量（常规剂量的1/10-1/3）、高频率、持续性给药的化疗方式；其主要目的是通过抑制肿瘤血管生成达到控制和治疗肿瘤。因此，节拍化疗也称抗肿瘤血管生成化疗。节拍化疗是指用低剂量（常规剂量的 1/10-1/3）、高频率、持续性给药方式使用化疗药物治疗肿瘤。节拍化疗常常是口服、每日给药的一种化疗方式，常见药物有卡培他滨和口服的长春瑞滨。虽然两者都是采用降低剂量，缩短给药间隔进行抗肿瘤治疗，但两者治疗目的又不同:节拍化疗突出优势不良反应发生率低，患者耐受性特别好，特别适合不能耐受一线化疗方案的老年人。总之，节拍化疗能够在疗效和毒性之间达到最佳平衡，为肿瘤患者带来长时间的治疗周期实现疾病控制。密集化疗优势是对肿瘤杀伤作用强，减量密集化疗方案的患者耐受性也得到一定的提高。密集化疗主要应用为紫杉醇，紫杉醇的经典 3 周给药方案已经大势已去，在指南推荐的所有含紫杉醇的 15 个化疗方案中，仅有复发转移乳腺癌中 2 个方案选用的经典 3 周给药方案。紫杉醇的密集化疗方案已经成为主流。CSCO 乳腺癌诊疗指南 2020 对于紫杉醇推荐治疗方案汇总（图源：作者）注：A. 蒽环类，包括表柔比星、吡柔比星、多柔比星；C. 环磷酰胺；H. 曲妥珠单抗；P. 帕妥珠单抗/铂类（仅TP方案）；X：卡培他滨；G：吉西他滨对于不同阶段的胃癌患者也有一些含紫杉醇类药物密集剂量化疗方案可选，如下图所示。单周密集化疗方案：紫杉醇注射液：80～90 mg/m² qwECOG1199 研究纳入腋窝淋巴结阳性或高危淋巴结阴性早期乳腺癌患者，接受多柔比星和环磷酰胺 4 个周期的治疗后随机接受传统紫杉醇/多西他赛 3 周标准方案或剂量密集周疗方案。随访 12 年结果显示，紫杉醇周疗方案较紫杉 3 周标准方案显著改善无疾病生存期（DFS）（HR = 0.84，P = 0.011），并有延长总生存期（OS）的趋势（ HR = 0.87，P = 0.09）。CSCO 乳腺癌诊疗指南 2020 结论为：对于于 AC-T 方案中紫杉类药物的选择，E1199 研究显示紫杉醇每周方案比紫杉醇三周方案疗效更好，所以不再推荐蒽环类后序贯应用紫杉醇三周方案。我们发现 CSCO 乳腺癌诊疗指南 2020 版的 AC-T 方案中的确已经无任何紫杉醇的 3 周推荐方案。ICON8试验是一项开放标签、随机、对照的3期研究，从多个国家的117家医院招募了年满18岁的新确诊的IC-IV期上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌（随后统称为卵巢癌）患者。患者被随机（1:1:1）分成三组：一组（对照组），紫杉醇（1次/3周）+卡铂（1次/3周）；二组，卡铂（1次/3周）+紫杉醇（1次/周）；三组，卡铂（1次/周）+紫杉醇（1次/周），每组各治疗6个21天疗程。主要终点是无进展生存期和总生存期。截止2020年3月31日，中位随访了69个月，与一组相比，二组和三组的总生存期均无明显差异：一组、二组和三组的中位总生存期分别是47.4个月、54.8个月和53.4个月（二组 vs 一组：HR 0.87；三组 vs 一组：HR 0.91）。在任何一项比较中也均未观察到无进展生存期方面的显著差异，一组、二组和三组的平均无进展生存期分别是23.9个月、25.3个月和24.8个月。![]()
各组患者的无进展生存率该研究结果显示，与标准的3周化疗方案相比，每周给药的密集化疗方案并未改善上皮性卵巢癌患者的总体或无进展生存期，因此，不应该将其用作这类患者的一线治疗方案。双周密集化疗方案：紫杉醇注射液：175 mg/m² q2wCALGB9741 研究证实含紫杉醇的双周剂量密集方案较 3 周标准方案用于腋窝淋巴结阳性早期乳腺癌的辅助化疗，显著改善了患者的 DFS（RR = 0.74，P = 0.10）和 OS（RR = 0.69，P = 0.13）。其中雌激素受体（estrogen receptor，ER）阴性的患者，双周方案较标准方案 DFS 及 OS 获益更高。GIM2 研究纳入了 2091 例早期淋巴结阳性乳腺癌患者，中位随访 7 年，结果同样显示，双周剂量密集方案较 3 周标准方案显著延长了患者的 DFS（HR = 0.77，95% CI：0.65～0.92，P = 0.004）和 OS（HR = 0.65，95%CI：0.51～0.84，P = 0.001）。早期乳腺癌临床试验协作组（EBCTCG）关于剂量密集方案 Meta 分析的最新数据，其中含紫杉类药物剂量密集（每 2 周 1 次）方案较标准（每 3 周 1 次）方案能够降低患者的任何复发率（24.0% vs 28.3%），10 年绝对获益率为 4.3%（RR = 0.83，95% CI：0.76～0.91，P<0.000 1），并降低患者乳腺癌死亡率（16.8% vs 19.6%），10 年绝对获益率为 2.8%（RR = 0.86，95% CI：0.77～0.96，P<0.000 1）。CSCO 乳腺癌诊疗指南 2020 结论认为：根据 CALGB 9741 研究及 EBCTCG meta 分析结果，双周剂量密集型 AC-T 可用于部分可耐受的高危乳腺癌患者。白蛋白紫杉醇相比普通紫杉醇注射液有患者耐受性更好，不良反应更低，使用方便（无须预处理）等优势越来越得到临床医师的青睐。随着紫杉醇的密集化疗的兴盛，白蛋白紫杉醇每周密集化疗方案也已经成为最主流的用法方案。2020 年版的 CSCO 乳腺癌诊疗指南直接取消了 2019 版 CSCO 乳腺癌诊疗指南和白蛋白紫杉醇说明书中的推荐用法（260 mg/m2 q3w）的推荐，对于晚期复发的乳腺癌患者，白蛋白紫杉醇唯一推荐的用法为 100-150 mg/m² qw，新辅助推荐用法 125 mg/m² d1、8 q21d×6。不仅乳腺癌，肺癌和胰腺癌诊疗指南也是推荐白蛋白紫杉醇密集化疗方案。晚期非小细胞肺癌推荐白蛋白紫杉醇（联合卡铂和 K 药）的用法为 100 mg/m² d1，d8，d15 q3w，因为是 21 天一个疗程，实际上就是每周给药方案。胰腺癌推荐白蛋白紫杉醇（联合吉西他滨）的用法为 125 mg/m² d1，d8，d15 q4w。节拍化疗实际上是一种治疗的思路，尤其是对于晚期不能耐受化疗的老年患者，所以节拍化疗在临床上的研究非常广泛，这种节拍治疗研究甚至扩展到非细胞毒性药物抗肿瘤治疗上，如：COX-2 抑制剂、非洛贝特、克拉霉素、β 受体阻滞剂、黄连素等。乳腺癌节拍化疗：第 4 届晚期乳腺癌国际共识会议（ESO-ESMO）：对于不需要快速减瘤的患者，节拍化疗是一种合理的治疗选择，首选 CM 方案（低剂量口服环磷酰胺和甲氨蝶呤）。其他方案可考虑卡培他滨和长春瑞滨。（I/B）肺癌节拍化疗：Tempo-Lung 临床试验：口服长春瑞滨软胶囊节拍化疗可以作为不适合含铂化疗的晚期 NSCLC 患者有效且安全的一线治疗选择。结直肠癌节拍化疗：主要推荐卡培他滨节拍化疗或卡培他滨联合贝伐珠单抗（CAIRO3 临床试验）。IBCSG 22-00是首个在早期乳腺癌中应用CM进行节拍化疗的临床试验，入组患者为HR-患者，在标准治疗结束后，一组患者采用CM进行节拍化疗维持，另一组患者随诊观察。结果显示，ITT人群5年DFS提高了3.4%，对于淋巴结阳性的高危患者5年DFS有7.9%的提升。受此项研究启发，袁中玉教授开展了SYSUCC-001研究，以探索卡培他滨节拍化疗用于早期三阴性乳腺癌的辅助强化效果。结果显示，在标准治疗结束后给予卡培他滨节拍化疗强化，患者的5年DFS率绝对提升10%。该项研究首次将节拍化疗用于早期乳腺癌维持治疗，并且取得了较好的结果；SYSUCC-001研究成功地验证了研究设计假设——节拍卡培他滨维持治疗可显著降低复发风险，特别是远处转移风险，引起了国内外学者的广泛关注。声明：本文旨在促进医药学术的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参阅，梅斯医学不对任何药品和/或适应症作推荐。文中涉及的药品信息仅供参考，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。若您想了解具体疾病诊疗信息，请遵从医院医生的意见或指导。参考文献：1.Tournigand C,Cervantes A,Figer A,et al. OPTIMOX1: a randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 withoxaliplatin in a stop-and-Go fashion in advanced colorectal cancer--a GERCOR study. J Clin Oncol.2006;24(3):394-400.2.Chibaudel B, Maindrault-Goebel F, Lledo G,et al. Can chemotherapy be discontinued in unresectable metastatic colorectal cancer? The GERCOR OPTIMOX2 StudyJ Clin Oncol. 2009;27(34)：5727-33.3.Staňková K, Brown J S, Dalton W S, et al. Optimizing Cancer Treatment Using Game Theory: A Review[J]. JAMA oncology, 2018.4.Andrew R Clamp, et al. Weekly dose-dense chemotherapy in first-line epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer treatment (ICON8): overall survival results from an open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. June 08, 2022. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00283-2
