新产品 | SIMCYP™ Simulator——PBPK建模仿真平台

Simcyp Simulator是制药创新的巅峰之作。我们的平台是基于生理的药代动力学(PBPK)领域的领导软件，在PBPK应用的关键领域赋予该行业无与伦比的能力。Simcyp Simulator能准确地预测药物在人体内的行为，在药物开发的各个阶段提供帮助。这包括首次人体试验最佳剂量的确认(FIH dose determination)、优化临床研究设计、评估新药制剂、预测药物相互作用DDI、虚拟生物等效性(VBE)分析等。

Simcyp Simulator包含大量的人口统计学、发育生理学和药物消除途径的数据库，以及先进的机理器官模型(mechanistic model)和大量化合物信息文件(Compound files)，它整合了体外数据和体内结果，并提供反映不同人口统计学信息、种族和疾病状态的虚拟人群模拟，践行模型引导药物开发(MIDD)的决策。

Simcyp Simulator可用于首次人体试验最佳剂量的确认(FIH dose determination)、优化临床研究设计、评价新药制剂、虚拟生物等效性(VBE)分析以及预预测药物相互作用DDI。Simcyp正被应用于小分子药物、生物制剂、ADC药物、仿制药和创新药等。具有以下特点：

Simcyp PBPK模型描述药物在相关人体组织和器官中的行为，其中每个器官可由一个或多个隔室描述。每个隔室种的药物浓度由系统数据、药物数据和试验设计信息共同决定。Simulator包括一套独特的遗传学、生理学和流行病学数据库，有助于模拟不同人口、种族和疾病状态的虚拟人群。

图 | Simcyp Simulator拥有最先进的器官特异性 PBPK 模型，可应用于药物从发现到上市后的诸多环节中。

Simcyp Simulator每年都会添加新功能和新特性，以增强其在药物研发生命周期的决策支持能力，覆盖从发现阶段到上市后的各个环节。新功能开发的优先级一部分来自科学顾问委员会和Simcyp联盟成员的意见，同时也考虑监管和药物研发领域的最新趋势。

2023 年，几份新的监管指导文件发布，其中包括使用 PBPK 支持药物开发的建议。Simcyp研发团队与Simcyp联盟用户合作开发了新的PBPK模型和化合物信息文件，以解决这些指导文件提到的问题和建议。这些更新包含在Simcyp Simulator的 V23版本中。

PBPK建模已被FDA认可用于评估由胃pH变化介导的DDI（pH 依赖性DDI）的临床试验替代方法。由于ARA通常用于对抗肿瘤药物的副作用，因此添加了新功能，以便轻松模拟服用ARAs（例如质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂）后胃pH升高，以及随后对受变剂口服吸收的影响。该功能扩展了Simcyp Simulator评估pH依赖性DDI的能力，也可用于评估DDI缓解策略，例如错开服药或改变制剂等方法。

根据FDA的数据，2016年，22%的避孕使用者使用含有孕激素和雌激素的COCs。这些使用者中，45%的人至少服用一种其他处方药，12%的人至少服用三种。COCs和其他药物之间的DDI会对疗效和/或安全性产生不利影响，如意外怀孕、突破性出血和静脉血栓栓塞（VTE）的可能性。由于许多试验药物在批准后与COCs共同处方，该指南建议在药物开发和沟通过程中评估试验药物和COCs之间的DDI风险，并在药品说明书中说明。新版Simulator中准备了相关的化合物信息文件，以便通过计算机上分析。

FDA的CDER和CBER部门为这一新指南进行了合作，建议采用一种系统的、基于风险的方法来确定是否需要对治疗性蛋白药物（TPs）进行DDI研究。

新版本Simulator增强功能可以对TP（即细胞因子和细胞因子调节剂）和小分子药物之间的DDI进行机理建模，特别是解决由调节CYP酶表达的促炎细胞因子水平改变引起的DDI。添加了一个名为“TP-Modulator”的新化合物位置，通过诱导或抑制CYP酶，在与小分子药物的相互作用中充当促变剂。新功能允许我们考虑细胞因子调节剂、内源性细胞因子和细胞因子受体之间的相互作用，从而导致CYP活性的变化，进而影响CYP底物的代谢。此外，基于我们现有的全面的小分子药物DDI网络，此次更新有助于处理涉及多个小分子受变剂和促变剂等更复杂的情况。

内源性底物已被确定为预测药物转运和代谢功能变化的潜在生物标志物，能够指示候选药物在早期开发中的DDI风险。为了能够在计算机上评估DDI风险，Simulator中添加了一种处理不同内源性生物标志物（EB）文件类型的新化合物位置，与之前的化合物栏在同一列对齐的位置，内源性生物标志物槽栏能够与Simulator中的任何活性小分子基团相互作用，新的设计为内源性生物标志物质(EB)作为“受变剂”或“促变剂”参与虚拟DDI研究提供了灵活性。

内源性底物已被确定为预测药物转运和代谢功能变化的潜在生物标志物，能够指示候选药物在早期开发中的DDI风险。为了能够在计算机上评估DDI风险，Simulator中添加了一种处理不同内源性生物标志物（EB）文件类型的新化合物位置，与之前的化合物栏在同一列对齐的位置，内源性生物标志物槽栏能够与Simulator中的任何活性小分子基团相互作用，新的设计为内源性生物标志物质(EB)作为“受变剂”或“促变剂”参与虚拟DDI研究提供了灵活性。

虽然Simcyp Simulator以小分子建模能力而闻名，但它一直在稳步提高其模拟大分子药代动力学的能力（见下文）。V23版本能够模拟单克隆抗体、偶联蛋白、Fc融合蛋白、双特异性抗体和其他蛋白质和多肽，以及ADCs的小分子和大分子的相互作用；增加了模拟两种新分子类型反义寡核苷酸（ASO；ss-DNA）和沉默RNA（siRNA）的能力。同时还为寡核苷酸药物开发了一个完整的PBPK模型，允许用户在14个包含的隔室中的任何一个中设置模拟的靶标。

Simcyp Biologics模块可用于回答诸多关键的科学问题：

随着经皮、吸入、眼部和注射等新给药方式的发展，Simulator也一直在进步。除了PLGA模块外，V23中还引入了一个新的机理模型，该模型可用于模拟基于悬浮液的长效注射产品的人体药代动力学。该模型考虑了产品的关键质量属性和局部吸收位点的生理变化，这些变化是由悬浮颗粒与局部位点生理相互作用引起的。此外，新模型允许同时模拟同一分子的两种不同配方以及支持前药模拟。

为了拓展我们的高级溶解吸收代谢（ADAM）模型，我们引入了一个用于处理控释CR/调释MR制剂溶解的IVIVE的半机制pH敏感模型。此外，为了更好地捕获纳米粒子制剂的吸收，开发了一种新的粒子漂移模型，并将其纳入ADAM模型中。为了提高模拟速度，添加了粒子群平衡（Particle Population Balance, PPB）粒子处理模型的替代模型，称为仅质量平衡-改（Modified Mass Balance Only, MBO）模型，能在运算时间减少的同时给出了相同的结果。此外，其他附加工具包括用于处理溶解度输入的改进工具、肠腔中pH依赖性API稳定性和pH依赖性溶解度（DLM）标量。

Simcyp-PBPK已被用于支持110+ 种创新药批准，广泛分布于各种治疗领域和跨监管途径，包括突破性疗法、优先评审、快速评审和孤儿药等通道。

立即开始使用Simcyp Simulator

构建创新好用的PBPK平台
加速药物研发进程吧！