本文旨在教给大家通过Phoenix WinNonlin中实现TMDD模型的建立，包含Partial MM消除的经验模型和Full TMDD/QE/Qss等模型，并且对几种模型的选择提供一些参考。
靶点介导的药物处置(TMDD)
介绍
1993 年，Gerhard Levy 首先提出了靶点介导的药物处置( target mediated drug disposition，TMDD) 理论，用于描述药物与生物靶点（例如，受体）的高亲和力的现象，并阐述TMDD对药物体内药代动力学(PK)和药效动力学(PD)的影响。一般小分子药物在体内靶点饱和的情况在模型拟合中经常被忽略，是因为在血浆或者组织中非特异性靶点容量很大，很难被饱和。某些药物，特别是单抗大分子药物，由于其分子量大，药物分布和消除都和一般药物具有很大不同，且具有靶点特异性，那么靶点介导的药物处置过程就不容忽视。
下图为大分子单抗不同剂量下的典型药时曲线(浓度取对数)，通常我们将其分成4个阶段：
第一阶段
药物与靶点间快速形成平衡。
第二阶段
靶点处于饱和状态，药物主要通过异化作用消除，一级动力学，所以曲线呈现线性特征。
第三阶段
靶点的饱和状态逐步减弱，此时靶点介导药物处置，这一消除途径的影响越来越明显，总体呈现为非线性 PK。
第四阶段
药物浓度进一步降低，靶点远未达饱和，靶点介导的消除和异化作用都为一级动力学过程，总体又呈现为线性PK [1]。
图 | 大分子单抗不同剂量下的典型药时曲线
(浓度取对数）
靶点介导的药物处置(TMDD)
常用模型
米氏消除+一级线性消除的经验模型[2]
靶点介导的药物处置(TMDD)常用模型
TMDD 半机制模型
靶点介导的药物处置(TMDD)常用模型
全TMDD 模型对应的微分方程：
TMDD QE/Qss 模型
靶点介导的药物处置(TMDD)常用模型
QE 近似模型：配体-受体结合和解离比其余的系统过程快几个数量级，所以可以假设 Km(复合物内化)远小于 Koff(解离) ，通过一个解离平衡常数 KD 来代替 Kon 和 Koff，完成模型简化：
Qss 近似模型：接着还可以把复合物内化速率和配体-受体结合解离看成一个整体，用 Kss 表示(复合物内化消除速率和结合-解离速率相当，不可忽略)，就简化为 Qss 模型：
实操环节
教程使用的数据和代码可通过文末方式进行下载
米氏消除+一级线性消除的经验模型
准备数据：
打开 Phoenix WinNonlin 软件，
File → New project，Import 准备好的数据，将数据发送到XY plot 作图：
注意图中标红的部分，这是 TMDD(或者非线性消除)的典型特征，最好能够有不同剂量的 PK数据，因为剂量太低或者太高，TMDD 特征都不是很明显。
将数据 send to→Phoenix model（Maximum likehood model），先设置静脉二房室的基础模型。
随后点击右侧的 Edit as graphical 转成图形编辑模式，添加一条新的消除途径， 并将其设置为 Saturating。
映射好数据，设置好初始值，将算法设置为 Naïve Pool。
运行该任务，即可查看拟合结果。
Full TMDD 模型
使用相同数据，send to → Phoenix model(Maximum likehood model )，点击右边的 Edit as textual 切换成代码模式：
在 Model 中替换为以下代码[3]：
滑动上方，查看完整代码
备注：
· 前面带#号的 "observe()" 和 "error()" 是成对的，增加对应的观测变量时，成对的"observe()" 和 "error()" 前面的#号要求一起去掉；
· fixef()语句是表示参数初值设置的地方
在 main 中进行数据映射，run options 中将算法设置为 Naïve Pool。
运行该任务，查看结果：
我们可以对比一下分别提供 C，C+R 和 C+R+LR 观测值的拟合结果。
我们从拟合图看到，你和效果差不多，但是从参数 (Theta)结果可以看到，当用户提供的信息越多，越丰富，参数拟合的精度也越高(RSE%越小)。但是通常来说，大多数时候，我们只有配体的数据，这也是在做 Full TMDD 模型时候的困境。
TMDD 简化模型
当数据有限时，比如只有配体的数据，那么 QE/Qss 等简化 TMDD 模型[4][5]，或许是不错的选择。TMDD 简化模型原理我们在第二部分常用模型中已经介绍，使用方法依然是复制代码至 model 中使用，和前面的 Full TMDD 模型相同，代码如下：
代码
QE模型PML代码
滑动上方，查看完整代码
代码
Qss模型PML代码
滑动上方，查看完整代码
模型参数初始值
图 | 治疗性单克隆抗体的典型参数范围
上表是一些单克隆抗体参数的参考范围，可以通过这个表格来换算一些参数的初值。另外，一些配体受体亲和力参数，比如Kon，Koff，Kdeg等可以参考非临床或者体外试验的一些结果，可以更好的帮助大家获取参数初值。
总结
上面提到的多个模型，结合文献[6]，我们可以对模型的选择做个总结：
1. 从研究目的出发：
· 如果目的是为了首次临床剂量的推算，那么完整的TMDD或者基于生理的TMDD模型更加合适
· 如果研究目的是为了预测数据进行末端半衰期的计算，Qss模型将不是合理的选择，因为它不能准确预测药物末端相的药动学行为，此时QE将是更好的选择。
2. 考虑获取数据的局限：
· 只有配体浓度数据时，简化的TMDD模型或经验模型是更好的选择
· 如果游离受体浓度远大于药物浓度时，则QE模型可能是无效的，准确性无法保证(主要是低剂量的时候)
· 数据信息量比较不足时，采样点不充分，时间不够长，MM经验模型或许是一种稳健的选择。
总之，我们可以根据目的和数据情况，综合判断可以选择哪些模型来做。
参考文献：
1. Peletier L A, Gabrielsson J. Dynamics of target-mediated drug disposition: characteristic profiles and parameter identification[J]. Journal of pharmacokinetics and pharmacodynamics, 2012, 39: 429-451.
2. Gabrielsson J, Weiner D. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Data Analysis, Concepts and Applications, 5th ed.
3. Mager D E, Jusko W J. General pharmacokinetic model for drugs exhibiting target-mediated drug disposition[J]. Journal of pharmacokinetics and pharmacodynamics, 2001, 28: 507-532.
4. Mager D E, Krzyzanski W. Quasi-equilibrium pharmacokinetic model for drugs exhibiting target-mediated drug disposition[J]. Pharmaceutical research, 2005, 22: 1589-1596.
5. Gibiansky L, Gibiansky E, Kakkar T, et al. Approximations of the target-mediated drug disposition model and identifiability of model parameters[J]. Journal of pharmacokinetics and pharmacodynamics, 2008, 35: 573-591.
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