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文章信息
通讯作者：沈星灿，梁宏，蒋邦平（广西师范大学）
作者：王瑷辉，李立群，郑丽茜，蒋邦平*，刘一豪，黄日梅，邱慧敏，纪仕辰，梁宏*，沈星灿*
Keywords：
electrostatic interaction
immunomemory hydrogel
lysozyme-nanofiber aggregation
recurrent infection
STING
原文链接：
https://doi.org/10.1002/agt2.662
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文章简介
抗菌溶菌酶水凝胶因其固有的抗菌活性、优异的生物化学和机械性能，在伤口敷料领域显示出巨大的优势。不幸的是，由于缺乏普适性的凝胶化策略，这种水凝胶的发展仍然受到很大的限制。此外，由病原体引起的感染中，糖尿病伤口作为常见糖尿病相关并发症，会造成伤口长期不愈合进而导致下肢截肢，是重大糖尿病并发症临床治疗挑战之一。糖尿病伤口特殊的病理微环境削弱了对细菌的先天免疫抵抗力，从而造成治愈后80%的高复发率。鉴于Mn2+能够通过增敏cGAS-STING通路激活先天性抗病原体免疫，这为防止糖尿病伤口感染复发提供了一种有效的免疫治疗策略。
本文报道了溶菌酶纳米纤维 (LZF) 与二价阴离子无机盐普适性构建功能性水凝胶策略。分子动力学模拟证明，二价阴离子与LZF静电相互作用在驱动LZF聚集及进一步凝胶化过程中起到了关键作用 (图1)。
图1. 用于制备功能性无机盐杂化纳米纤维溶菌酶水凝胶的通用凝胶化策略的示意图，及其通过Mn2+敏化的cGAS-STING途径激活先天免疫的免疫记忆抗糖尿病伤口感染复发的独特应用范例
通过结合FT-IR光谱，Zeta电位和分子动力学模拟，证明了二价阴离子普适的凝胶策略成凝机理是LZF上赖氨酸位点的NH3+与二价阴离子之间的静电相互作用 (图2)。
图2. 水凝胶成胶机理的表征
溶菌酶是一种广泛存在的天然蛋白质，被视为缓解抗生素治疗引发的细菌耐药性问题的潜在替代方案。然而，其本身的抗菌活性相对较低，限制了其在抗菌治疗中的广泛应用。利用天然生物交联剂京尼平对LZF骨架进行修饰，制备具有优异近红外吸收性能的京尼平共轭LZF (GLZF)。这种吸收特性可以通过光热转换增强溶菌酶对多重耐药菌的非抗生素抗菌活性并保留其独有的生物相容性 (图3)。
图3. 水凝胶的细胞毒性和光增强抗菌活性
在生物体中，干扰素基因刺激剂 (STING) 是对抗病原微生物的一种重要的先天免疫屏障。在本文中，通过构建Mn2+敏化的免疫调节水凝胶，开创性地利用了cGAS-STING途径来预防糖尿病伤口中多重耐药菌感染的复发。这种水凝胶能够敏化cGAS-STING途径，促进树突状细胞 (DC) 的成熟和T细胞的活化，从而建立抗菌免疫微环境 (图4)。当小鼠二次感染后，成熟的DC、活化的中枢记忆T细胞和效应记忆T细胞在再感染模型中分别增加到3.1、4.0和4.1倍 (图5)。
图4. 锰基LZF水凝胶通过促进树突状细胞 (DC) 成熟和T细胞活化，建立抗菌免疫微环境
图5. 二次感染后成熟的DC、活化的中枢记忆T细胞和效应记忆T细胞在再感染模型中分别增加，并实现了有效的细菌感染抑制
总之，本文开发了一种将纳米纤维溶菌酶转化为功能性纳米纤维水凝胶的通用策略，并发现了LZF与无机盐之间凝胶化的普遍规律。与其他价阴离子相比，二价阴离子能够驱动LZF聚集并转化为三维纳米纤维网络水凝胶。分子动力学模拟初步验证了LZF上赖氨酸位点的NH3+与二价阴离子之间的静电相互作用可以驱动以二价无机盐为交联剂的LZF水凝胶的形成。之后，用京尼平对LZF骨架进行修饰，赋予LZF近红外光介导的光热特性，通过产生蓝色的GLZF增强其对多重耐药菌的抑制活性。此外，作为一种独特的应用范式，构建了GLZF-MnSO4水凝胶，以实现近红外光介导的多重耐药细菌的光热抑制。更重要的是，预先负载的无机Mn2+可以敏化cGAS-STING通路，最终促进树突状细胞的成熟和T细胞的活化。在再感染模型中，还实现了记忆性T细胞的激活和伤口愈合的促进，进一步证明了GLZF-MnSO4水凝胶可以建立多耐药菌的抗感染免疫记忆，防止糖尿病伤口的复发。
以上研究论文以“A universal gelation strategy of bivalent anions to construct nanofibrous lysozyme hydrogels for immunomemory anti-recurrence of diabetic wound infection by activating the cGAS-STING pathway”为题发表于 Aggregate 期刊，论文第一作者为广西师范大学的王瑷辉博士，通讯作者为广西师范大学沈星灿教授、蒋邦平教授和梁宏教授。
（Aggregate 2024, e662. https://doi.org/10.1002/agt2.662）
通讯作者
沈星灿，广西师范大学教授。中国生物材料学会智能材料分会副主任、广西化学化工学会常务理事。入选教育部人才计划；广西重大人才支持计划。长期从事智能诊疗生物医用材料及其生物效应的应用基础研究。先后主持国家自然科学基金项目6项，广西自然科学基金杰青项目、广西自然科学基金创新团队等项目。在 Nat. Commun.、Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Nano、Biomaterials 等权威学术期刊发表SCI 论文100多篇，入选全球前2%的顶尖科学家。以主要完成人，先后获广西特别贡献奖1项、广西科技进步一等奖1项、广西自然科学二等奖2项、广西自治区级教学成果奖一等奖3项，二等奖2项。
课题组链接：
http://www.cmemr.gxnu.edu.cn/shenxc/main.psp
蒋邦平，广西师范大学大学教授。主要从事自组装纳米药物载体材料、诊疗材料的构建及基础应用研究。主持国家自然科学基金、广西自然科学杰出青年科学基金等国家和省部级科研项目近10项。在 ACS Nano、Biomaterials、Small 等期刊上发表论文50余篇，获广西自然科学奖二等奖、广西青年科技奖、广西高校青年教师教学竞赛一等奖等省级科技或教学奖励5项，入选首批广西“八桂学者青年拔尖人才”项目。
梁宏，广西师范大学教授。英国皇家化学会/中国化学会会士，国家“百千万人才工程”首批人选、国家“万人计划”百千万工程领军人才。主持国家自然科学基金重点项目、973前期研究专项等科研项目30余项。在 JACS、Angew. Chem. Int. Ed.、Nat. Commun.、J. Med. Chem. 等刊物发表论文500余篇，SCI引用13500余次。获中国青年科技奖、广西科学技术奖特别贡献奖等省部级科学技术奖和教学成果奖20项。入选全球前2%顶尖科学家、全球顶尖前10万科学家和Scholar GPS全球前0.5%顶尖科学家榜单或排名。
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1. 温州医科大学李圆凤副研究员/刘勇研究员/肖健研究员/胡晓丽团队：微环境自适应纳米诱饵协同促进细菌生物膜感染糖尿病慢性伤口愈合级联
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