国家呼吸医学中心 中日友好医院杨汀教授研究团队联合复旦大学公共卫生学院陈仁杰教授研究团队，基于慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺病）急性加重期住院患者注册登记研究，利用时间分层病例交叉设计，评估了常规监测大气污染物（PM2.5、PM10、O3、NO2、SO2、CO）短期暴露对慢阻肺病患者症状急性加重（AECOPD）的影响。研究结果以“Associations between air pollution and the onset of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: A time-stratified case-crossover study in China”为题发表在国际知名呼吸医学期刊CHEST上，文章链接：https://doi.org/10.1016/j.chest.2024.05.030。
前言
慢阻肺病是一种常见的以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的慢性气道疾病，与气道和肺脏对有毒颗粒或气体的慢性炎性反应增强有关，并且是全球第三大死因。慢阻肺病患者如在短时间内（2周内）出现呼吸困难和/或咳嗽、咳痰加重，一般定义为慢性阻塞性肺病急性加重（AECOPD），常与由气道感染、污染或其他气道损害引起的局部和全身性炎症加重有关，严重或频繁的加重事件与患者的不良预后有关。因此，识别AECOPD的潜在风险因素对慢阻肺病患者的日常管理至关重要。既往流行病学研究表明，环境空气污染可能是诱发慢阻肺病患者症状急性加重的环境因素之一。然而，这些研究往往存在以下不足：1）研究结论尚不一致，尤其是气态污染物是否会增加AECOPD发生的风险存在争议；2）多采用时间序列分析，将AECOPD每日住院或急诊人次和城市尺度的大气污染物日均浓度关联，可能会导致生态学谬误或暴露错分等偏倚；3）缺乏个体水平相关数据，难以探讨患者的人口学特征、个体行为因素、COPD严重程度等对于大气污染影响AECOPD的潜在修饰作用。因此，目前亟需开展个体水平的研究，以估算大气污染物与AECOPD之间的关联，进一步识别大气污染对AECOPD影响的敏感人群。
研究对象及健康结局
慢阻肺急性加重患者的注册登记及疗效比较研究（ACURE）是由中日友好医院作为牵头单位、多家医院共同参与构建的一个多中心注册登记数据库，旨在获得我国慢阻肺病患者住院及出院后临床管理的真实世界数据。迄今为止，ACURE研究共覆盖了中国29个省级行政单位的176家二级和三级医院。
根据纳入/排除标准筛选，共6949例确诊为AECOPD的18岁及以上患者被纳入ACURE研究。AECOPD的诊断由医生根据体征和症状、家族史和病史、接触刺激物的情况、肺功能测定结果和/或胸部影像学检查结果做出。此外，ARURE研究对每位符合条件的参与者都进行了深入访谈，以收集有关家庭住址、人口统计学、吸烟史、病史和慢阻肺病健康管理等信息。病史信息包括在过去一年中因慢阻肺病住院和急诊就诊的频率，频率≥1定义为频繁加重。此外，还询问了诊断慢阻肺病的日期。本研究中，新发慢阻肺病患者是指在招募时首次被诊断为慢阻肺病的患者，而青年慢阻肺病（Young COPD）亚型是指在20~50岁之间首次被诊断出的慢阻肺病。过去一个月的症状通过CAT量表进行评估，0分表示健康状况最好，40分表示健康状况最差。
本分析中，我们从ACURE数据库中提取了2018年1月1日至2021年10月31日期间的数据。我们将咳嗽、咳痰、痰液脓性、呼吸困难等症状急性加重的日期定义为AECOPD的发病日期，该日期由患者在住院时自行报告。为了减少潜在的回忆偏差，我们进一步排除了报告的症状急性加重时间距离本次住院时间超过14天的患者。最终，本研究共纳入5,746例患者进行统计学分析，患者基本特征如表1。
表1 研究对象的基本特征
研究设计与统计分析
本研究采用双向时间分层病例交叉设计（bidirectional time-stratified case-crossover design）来研究空气污染物浓度与AECOPD发病之间的关系。在这一设计中，AECOPD发病日（即症状出现日）被定义为“病例日”，匹配同年、同月、同星期几的3至4个日期作为“对照日”，以考虑季节性和长期趋势。例如，如果AECOPD事件发生在2018年6月20日（星期三），我们将这一天定为病例日，将2018年6月的所有其他星期三定为对照日。在本研究中，“危害期”被定义为病例日及其之前的3天，而“对照期”则包括对照日及其之前的3天。通过比较同一个人在在危险期和对照期的空气污染物浓度，以分析空气污染物暴露与AECOPD发病是否存在关联。这种研究设计使每个人都可以作为自己的对照，从而减少了时间不变变量（如人口统计学、社会经济因素和某些在一个月内变化极小的行为因素）可能造成的混淆。
在本研究中，我们基于慢阻肺病患者的家庭住址信息匹配距离其最近的监测站点的大气污染物监测数据，包括细颗粒物（PM2.5）、可吸入颗粒物（PM10）、臭氧（O3）、二氧化氮（NO2）、二氧化硫（SO2）和一氧化碳（CO）。
本研究采用条件Logistic回归分析各污染物与AECOPD的关联，模型同时调整温度与湿度以及公共假期的影响。为了探索空气污染对AECOPD影响的滞后模式，我们使用病例日或对照日当天与其前3天的单日和多日滞后的暴露来估计关联。得益于丰富的个体水平数据，我们进行了一系列的分层分析，以捕捉空气污染与AECOPD之间关联的具体特征，包括按照年龄、性别、吸烟状况、过去一年中严重AECOPD的频率、CAT评分、是否是新发慢阻肺病、是否是青年慢阻肺病亚型、有无哮喘病史、以及AECOPD发生的季节进行分层。
大气污染物短期暴露与AECOPD发病的关联
PM2.5、PM10、NO2和CO与AECOPD关联的滞后模式相似（图1）。具体来说，我们观察到，暴露于这些空气污染物与当日AECOPD发生几率的增加有关，而在暴露2天后，这种关联达到峰值并具有统计学意义，此时模型拟合度最优（AIC值最小）。SO2与AECOPD在暴露当天或次日均无明显关联，OR值接近1，直到暴露2天后才具有统计学显著性。因此，我们选择滞后2天作为进一步分析的主要滞后期。在滞后2天时，PM2.5、PM10、NO2、SO2和CO的浓度每增加一个四分位间距，AECOPD的OR分别为1. 054 （95% CI：1.012，1.097）、1.050（95% CI：1.009，1.092）、1.080（95% CI：1.010，1.154）、1.046（95% CI：1.008，1.086）和 1.072（95% CI：1.025，1.122）。对于滑动平均滞后，PM2.5、PM10、NO2、CO与AECOPD的关联效应在滞后0-2天时最大，而SO2与AECOPD的关联没有显著统计学意义。研究未发现O3对AECOPD存在显著影响。
图1. 大气污染物浓度每增加一个四分位数间距对应的AECOPD的比值比。
双污染物模型的结果显示，在调整其他污染物后，PM2.5、PM10、NO2、SO2和CO与AECOPD的关联没有发生实质性变化。将研究限制在住院前7天内发生AECOPD事件的患者或排除报告了AECOPD事件可疑诱发因素的患者后，所有的关联几乎保持不变。为了减少新冠疫情对研究结果的影响，仅针对2020年前的AECOPD病例开展分析，结果显示PM2.5、PM10和CO与AECOPD的关联几乎没有变化，而NO2和SO2与AECOPD的关联失去统计学显著性。此外，将分析范围限制在家庭住址距离固定监测站较近的患者，结果显示PM2.5和PM10的效应没有发生明显变化，而NO2、SO2和CO的效应则会变小或不显著。综上，PM2.5与PM10暴露对AECOPD的影响显著且结果稳健，因此后续仅针对颗粒物与AECOPD的关联进行分层分析。
分层分析结果
研究发现，PM2.5和PM10与AECOPD的关联在年龄小于65岁、在过去一年中至少经历过一次严重的AECOPD事件、慢阻肺病的首诊年龄在20~50岁之间、在寒冷季节发生AECOPD的患者中相对较大（表2）。仅就PM2.5而言，CAT评分≥10分、新发慢阻肺病、同时诊断为哮喘的慢阻肺病患者的效应估计值相对较大。此外，我们仅在男性中观察到PM2.5与AECOPD的显著关联，但其估计值略小于女性。
表2. 分层分析分析结果
研究结论及研究意义
本研究基于丰富的个体水平暴露和健康数据，发现颗粒物短期暴露可以显著增加慢阻肺病急性加重的发作几率，年轻、患有严重慢阻肺病、诊断为青年慢阻肺病亚型、或在寒冷季节病情加重的患者可能更容易受到颗粒物污染的影响。研究结果为颗粒物短期暴露诱发慢阻肺病急性发作提供了强有力的证据，并进一步强调了持续采取颗粒物污染控制措施和公共卫生干预措施对保护人群呼吸系统健康的重要性。
* 基金资助
复旦大学公共卫生学院牛越青年研究员和中日友好医院牛宏涛主治医生为该论文的共同第一作者；复旦大学公共卫生学院陈仁杰教授为该论文的资深作者；中日友好医院杨汀主任医师为该论文的通讯作者。本研究由国家重点研发计划（2022YFC3702704和2022YFC3702701）、国家自然科学基金（82241051）、中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1-049）和中日友好医院菁英计划人才培育项目（ZRJY2023-QM16）资助。
通讯作者
杨汀
教授，国家呼吸医学中心 中日友好医院呼吸与危重症医学科副主任，主任医师，博士生导师，兼任中华预防医学会呼吸病预防与控制专业委员会主任委员等多项学术兼职。长期从事环境健康、慢性气道疾病的预防、诊治、管理、康复临床基础研究及慢性呼吸疾病国家卫生政策制定等工作。主持“癌症、心脑血管、呼吸和代谢性疾病防治研究”国家科技重大专项、“十三五”科技部重点研发计划课题、大气重污染成因与治理攻关专项、中国医学科学院医学与健康科技创新工程、国自然面上项目、国自然重大研究计划培育项目等，以第一作者/通讯作者(含共同)在Lancet、Am J Resp Crit Car Med、Eur Resp J、CHEST、Thorax、Environ Int 等杂志发表SCI论著80余篇，获批专利、软件著作权十余项，主编专著9部，获“抗击新冠肺炎疫情全国三八红旗手”、“全国创新争先奖牌”称号。
资深作者
陈仁杰
教授，复旦大学公共卫生学院教授，博士生导师。获得教育部“青年长江学者”、上海市公共卫生优秀学科带头人、上海市青年科技启明星、中国环境科学学会青年科技奖、上海市科技进步一等奖和华夏医学科技一等奖等荣誉。在NEJM、BMJ、JACC、AJRCCM、ERJ、LGH等SCI期刊发表第一或通讯作者（含并列）论文170余篇，被评为爱思唯尔“中国高被引学者”和“全球前2%科学家”。担任Ecotoxicology and Environmental Safety副主编、International Journal of Hygiene and Environmental Health和International Journal of Environmental Research and Public Health的编委、《环境与职业医学》和《上海预防医学》的青年编委、中华预防医学会环境卫生分会委员、上海市预防医学会环境卫生专委会委员。
第一作者
牛越
复旦大学公共卫生学院青年研究员，硕士生导师。主要从事大气环境对居民健康影响的流行病学研究，尤其专注于评估大气臭氧污染及大气氧化性带来的健康危害，探索其可能的生物学机制。累计发表论文70余篇，他引3000余次；近五年，以第一或通讯作者（含共同）发表SCI论文20篇，含中科院一区期刊13篇，ESI高被引文章1篇；主持和参加多项国家或省部级科研项目，入选上海市公共卫生优秀人才计划。
牛宏涛
中日医院呼吸与危重症医学科主治医师，入选“菁英计划”人才培育工程，兼任中国毒理学会青年委员会委员等，长期从事慢阻肺病与环境健康、数字疗法、慢病管理等相关研究，近年在 Chest、Environmental Research、The Lancet Regional Health- Western Pacific、Respiratory Research等期刊发表学术论文，主持国自然青年基金，参与“大气重污染成因与治理攻关专项”、“科技部国家重点研发计划项目”等环境健康相关研究专项，获软件著作权 7 项，发明专利1项，参编《中国慢性阻塞性肺疾病健康管理规范(2021)》、《老年流行病学》、《中国慢性阻塞性肺疾病患者健康教育指南-2023》等图书。
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责编：Jerry
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