引言
曲霉菌是一种常见的条件致病性真菌，常与支气管扩张、慢阻肺病、肺癌或免疫力低下等人群合并感染，且影像学表现多样，与肿瘤难以鉴别。本病例详细描述了一例75岁老年男性多原发肺癌合并肺曲霉菌病患者的诊治过程，治疗过程中患者出现反复咯血……整个过程旨在探讨以大咯血为主要表现的多原发肺癌合并肺曲霉菌病的诊治过程，旨在提高对本病的认识，减少误诊漏诊。
反复咳嗽、咳痰，咯全血，双肺肿块、结节……初步治疗：行支气管动脉栓塞术，并予抗感染、止血对症处理
患者是一名75岁的男性，2023年3月3日因“反复咳嗽咳痰1年，加重1月，伴咯血1天”就诊，既往高血压病史，口服[培哚普利叔丁胺片+厄贝沙坦片]，控制情况不详。吸烟史、饮酒史50余年，曾在建筑工地工作，接触水泥、石灰等，其父疑似肺癌已故。
自诉1年前无明显诱因出现咳嗽少痰，无咯血，伴活动后稍气促，无发热、鼻塞流涕、头痛头晕等不适，未予系统诊治。1月前咳嗽较前加重，咳痰量多，色黄白质黏稠，无咯血，于当地医院对症处理。
1天前患者咳嗽时出现咯全血，血色鲜红，量多，共6次，总量约500ml，伴咳嗽咳黄痰、气促，无恶寒发热、头痛头晕、恶心呕吐等不适，测体温37.9℃。当地医院查胸部CT示：1. 双肺上叶分叶状软组织肿块、结节，纵隔多个淋巴结；2. 双肺多发支气管扩张合并感染，双肺肺气肿；3. 肺动脉轻度扩张。予静滴[酚磺乙胺+氨甲苯酸]及[垂体后叶素]泵入止血，为求进一步治疗入住我院呼吸科。
患者转入呼吸科查体示：浅表淋巴结未触及明显肿大，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音。实验室检查示：C反应蛋白（CRP）9.53mg/ml，肺炎支原体Ig-M抗体（MP-IgM）阳性，细胞角蛋白19片段（CYFEA 21-1）4.06ng/ml。
因患者反复咯血，药物治疗效果不佳，拟行支气管动脉栓塞术，术中见右侧支气管动脉粗大扭曲，分支增多紊乱，右下肺野见片状及团块状浓染，推测该处为出血区域，故行右侧支气管动脉及其分支完全栓塞。术后予抗感染、止血等对症处理。
肺部结节、肿块，大咯血表现可能是哪些因素引起？抽丝剥茧，一查究竟
- 支气管扩张症
大咯血在支气管扩张症中较为常见，通常由于病变支气管壁的血管破裂引起。患者可能出现反复发作的咳嗽，咳痰，痰量多且常有脓性，咯血可从痰中带血到大量鲜血。咯血的严重程度与支气管扩张的范围和病变程度相关。
- 肺部感染
严重的肺部感染，如肺炎、肺脓肿，可导致肺组织坏死和局部血管破坏，进而引起咯血。肺炎中，细菌、病毒或真菌感染导致肺泡壁和支气管周围炎症，可出现咳嗽、发热、胸痛，咯血可能伴随脓痰。肺脓肿则常见于金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌等感染，患者可能出现高热、咳嗽、大量脓臭痰，咯血通常与痰液混合。
- 肺结核
肺结核是由结核分枝杆菌引起的传染性疾病，可导致肺实质和支气管的破坏。咯血是肺结核的常见症状之一，通常由于病变侵犯到支气管血管或形成空洞后血管破裂引起。咯血可以是少量的，也可以是致命性的大咯血，常伴有咳嗽、发热、盗汗、体重减轻等症状。
- 肺栓塞
急性肺栓塞是由于内源性或外源性血栓阻塞肺动脉引起，可导致肺组织缺血和坏死，严重时可出现咯血。咯血通常在血栓形成后出现，表现为呼吸困难、胸痛、咳嗽，咯血量不一，可以从轻微血丝到大量咯血。
- 肺癌
根据肿瘤的部位、大小和侵犯的血管情况，可能出现咯血。中央型肺癌更易出现咯血，因为肿瘤靠近中央气道，容易侵犯支气管动脉。肺癌引起的咯血通常表现为持续性或间歇性咳嗽，痰中带血或咯出鲜血，量多少不一，有时伴有胸痛和呼吸困难。
完善检查，明确致病菌及病灶，结合患者其他检查结果，初步诊断：支气管扩张伴咯血、肺曲霉菌病、肺占位性病变待排
经支气管动脉栓塞术、抗感染、止血等对症治疗，患者持续3天未咯血，后行支气管内超声引导下经支气管镜针吸活检术，左右支气管可见少量褐色分泌物。因支气管黏膜活动性出血明显，刷检黏膜组织送液基细胞病理，结果示异型细胞团，疑为癌细胞。此外，支气管肺泡灌洗液（BALF）mNGS示主要致病菌为：流感嗜血杆菌、烟曲霉菌、黄曲霉。细菌培养与药敏试验（痰及BALF）结果示：烟曲霉菌。行胸部增强CT进一步明确病灶：双肺上叶分叶状软组织肿块较前缩小，增强扫描后轻度不均匀强化，病灶边缘毛糙，炎性病变可能性大，肿瘤待排。
由于患者处于活动性出血期，行CT引导下肺穿刺活检术的出血风险大，建议患者行PET-CT检查排除恶性肿瘤，但患者由于经济条件等因素拒绝行上述检查。结合患者病史、大咯血症状及感染指标、mNGS和胸部CT结果，初步考虑诊断为“支气管扩张伴咯血、肺曲霉菌病、肺占位性病变待排”，采用[美罗培南+伏立康唑注射液]抗感染并配合止血、化痰等对症处理。
2023年3月20日，患者复查胸部CT示双肺肿块范围较前减少，经目前抗感染治疗后病灶较前吸收，倾向于肺曲霉菌感染可能性大，嘱患者出院后继续规律口服[伏立康唑片]，并密切随访。
患者复查示双肺肿块增大，完善相关检查后诊断：（肺）低分化鳞癌
2023年4月13日，患者复查胸部CT示双肺软组织肿块较前增大，mNGS结果仍显示存在烟曲霉菌，考虑肺曲霉菌病治疗周期长，病灶吸收慢，继续静滴[伏立康唑注射液]+口服[伏立康唑片]治疗，并继续动态观察，1月后复查。
2023年5月25日复查胸部CT示：双肺软组织肿块范围较前增大，考虑除肺曲霉菌感染外，肿瘤或其他疾病不能完全消除，征得患者及家属同意后行CT引导下右肺组织穿刺活检术，病理结果示异型上皮增生呈实性巢团状，浸润间质；癌细胞核大深染，异型显著。免疫组化结果：P63、P40（+），CK7（+），TTF-1(-)，Ki-67(约40%+)，ALK（D5F3，-），PD-L1（TPS：1）。病理诊断：（肺）低分化鳞癌。考虑到患者高龄，且左侧肿块临近肺门出血风险较大，未对左肺进行穿刺。
为尽快缓解患者病情，更换治疗方案为免疫+化学治疗，患者症状有所好转
2023年6月26日第一次对患者进行免疫+化学治疗，予[紫杉醇+卡铂+信迪利单抗注射液]，配合护肝、护胃、止呕等对症处理。1月后复查显示双肺软组织肿块较前明显好转，且患者抗拒肿瘤化学治疗，故改为单免疫抑制治疗，继续使用[信迪利单抗注射液]，治疗后患者肿块范围缩小好转，评估病情稳定，目前仍在随访治疗中。
患者因“反复咳嗽咳痰1年，加重1月，伴咯血1天”入院，根据病程发展逐步调整治疗方案……回顾病例，总结经验
病例回顾
第一阶段 稳定患者生命体征的初始治疗：患者为老年男性，既往高血压病史，因反复咳嗽咳痰1年，加重1月，伴咯血1天入当地医院，结合症状及胸部CT结果，接受静滴[酚磺乙胺+氨甲苯酸]及[垂体后叶素]泵入止血等对症处理。入我院后完善相关实验室检查，行支气管动脉栓塞术、抗感染和止血等对症治疗。
第二阶段 明确致病菌及病灶后的治疗：行支气管内超声引导下经支气管镜针吸活检术、BALF mNGS及胸部增强CT，明确致病菌及病灶后，初步诊断为支气管扩张伴咯血、肺曲霉菌病、肺占位性病变待排，采用[美罗培南+伏立康唑注射液]抗感染并配合止血、化痰等对症处理。
第三阶段 复查发现肺部肿块增大后调整治疗：患者复查时显示双肺肿块增大，完善相关检查后诊断：（肺）低分化鳞癌，遂对患者进行免疫+化学治疗，予[紫杉醇+卡铂+信迪利单抗注射液]，配合护肝、护胃、止呕等对症处理，一月后调整为单免疫抑制治疗，患者肿块范围缩小，病情好转。
经验总结
鉴别诊断的重要性：多原发肺癌（multiple primary lung cancer，MPLC）是一种罕见的肺癌类型[1]，影像学上，MPLC多表现为单侧或双侧多发的结节、肿块或团块影，与肺曲霉菌病的影像学表现（肿块结节型、肺炎型、曲霉球型等）相似，故两者鉴别十分困难[2]。本病例中，患者以大咯血为主要表现，影像学检查显示双肺多发结节及肿块，mNGS结果显示存在烟曲霉菌，初步诊断为肺曲霉菌病。予以抗真菌治疗，因肺曲霉病灶吸收较慢、嘱以患者密切随访。后复查时发现病灶扩大，进一步明确诊断，考虑为同时性多原发肺癌。这一过程强调了在面对复杂的临床表现和影像学特征时，鉴别诊断的重要性。
影像学和病理检查的必要性：高分辨CT能够提供关于肿瘤形态、分布及其与周围结构关系的信息。然而，仅凭影像学难以做出明确诊断，病理活检仍然是确诊的金标准。CT引导下肺组织穿刺活检术的病理结果显示异型上皮增生，免疫组化结果提示（肺）低分化鳞癌。
抗真菌治疗的动态监测：本病例中尽管患者接受了足量足疗程的抗真菌治疗，但病灶范围再次增大，提示我们需对治疗效果进行动态监测，并且及时根据治疗情况及病情发展进一步评估、诊断。
多学科、多手段的综合运用：本病例的诊治过程中，涉及到呼吸科、影像科、病理科、肿瘤科等多个学科的合作。多学科团队的合作对于提高诊断的准确性和制定个体化治疗方案具有重要意义。此外，在面对复杂的临床表现和影像学特征时，还需综合运用多种诊断手段，包括病理活检、PET-CT、基因组学和分子分析等。这些新技术的应用为MPLC与肺曲霉菌病的鉴别诊断提供了重要依据。
专家简介
詹少锋
广州中医药大学第一附属医院 呼吸与危重症医学科副主任 博士 主任医师 硕士研究生导师；广东省中西医结合学会呼吸病专业委员会主任委员；广东省中医药学会呼吸病专业委员会副主任委员；广东省临床医学学会呼吸病学专业委员会常委；广东省医学会内科学分会第五届委员会青委；广东省医学会第九届呼吸青年委员会委员；第七届“广东好医生”；2023年广东医疗卫生系统先进个人；以第一/通讯作者发表SCI论文及核心期刊学术论文60余篇，主持多项国家级和省级课题。
参考文献：
[1] 温敬利，等. 中华结核和呼吸杂志，2022，45(08):826-834.
[2] 王淼, 赵海龙. 中国国境卫生检疫杂志, 2021, 44(4): 295–297.
* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考
本文完
责编：Jerry
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