引言
EBV是一种主要感染B淋巴细胞的人类疱疹病毒，可引起肿瘤性疾病（如淋巴瘤）和非肿瘤性疾病，如噬血细胞综合征。本案例患者是一名孕18+5周的孕妇，尽管妊娠期EBV阳性淋巴瘤的病例很少，但其中大多数报告了由于快速生长而导致致命结果，因此在这种情况下准确快速诊断对患者的生命和预后起着至关重要的作用。该病例从最初仅表现为间断发热而抗感染无效时，特别容易让诊断陷入很多方向误区，需要思路清晰地一一排查，因此诊断思路和思考的过程尤为重要，在哪些关键时刻采取哪些必要的检测手段也能帮助我们破解难题。且看我团队如何层层剥茧，最终化险为夷。
30岁女性孕18+5周，间断发热入院，经验性抗感染治疗无效，且影像学无肺炎特征，支气管检查及活检有何提示？
卷宗1
基本资料：青年女性患者，30岁，高中化学老师。孕18+5周，河北人，主因「间断发热2周余」入住我院呼吸和危重症医学科。
讲述者：孙雯
2023年10月14日，患者无明显诱因出现低热，体温最高37.4度，发热时伴乏力、肌肉酸痛，偶有干咳，无盗汗、胸闷憋气。10月17日查血常规：WBC 9.21*10^9/L，PLT 159*10^9/L，HGB 112g/L↓，NE% 84.6%↑，LYO% 10.6%↓。
患者起病后反复发热，2023年10月25日，于当地医院查血常规：WBC 6.5*10^9/L，PLT 205*10^9/L，HGB 120g/L，NE% 82.8%↑，LYO% 10.9%↓，予青霉素治疗5天，患者仍发热。10月30日，升级为头孢曲松钠，患者自觉症状未见好转。11月1日，行胸部CT示：双肺可见多发斑片状、团片状及结节状高密度，边界模糊；纵隔结构清晰，纵隔内可见稍大淋巴结；双肺门未见肿大淋巴结，双侧少量胸腔积液（图1）。于11月2日到我院就诊。病程中，患者无口干、眼干、皮疹、皮肤瘙痒、雷诺现象、脱发、口腔溃疡等不适。近半年纳差、睡眠差，二便正常，体重无下降。
图1：外院胸部CT
患者既往史无特殊，否认药敏史。近期未接触有毒有害制剂。目前正处于孕18+5周，G2P1，第一胎于2021年2月12日顺产1女，胎儿6斤3两，产程顺利，无出血、胎盘前置、产褥感染等合并症和并发症。平素月经规律，周期6-7天/40天，色红，无痛经，LMP 2023年6月24日，EDD 2024年3月31日。入院查体、入院检验及检查请见第二份卷宗：
患者入院后，我们首先经验性地予头孢呋辛+阿奇霉素（4d）抗感染，泰诺林、吲哚美辛栓等退热，但患者仍间断发热（图2）。患者胸部CT表现不符合社区获得性肺炎常见病原体特征，且经验性抗感染治疗无效，于2023年11月6日行全麻支气管检查及活检：支气管镜下未见异常。11月6日起，更换抗感染方案为美平联合阿奇霉素。
图2：体温检测数据
气管镜检验结果回报：右B5 BALF（肺泡灌洗液）结果回报：mNGS（DNA+RNA）：人疱疹病毒4型（EBV），特异序列数2701，置信度 高；人疱疹病毒6B型，特异序列数227，置信度 高。
涂片找抗酸、结核Xpert、细菌培养阴性。淋巴细胞亚群：CD4/CD8 1.94。白细胞分类：巨噬细胞75%、淋巴细胞24%、中性粒细胞1%。右B6 TBLB（经支气管壁肺活检）病理结果：肺组织，肺泡间隔略水肿、增宽，间质急慢性炎细胞浸润，肺泡腔内组织细胞聚集。病原体染色（抗酸、GMS、PAS）均阴性。
患者BALF中可见EBV序列，进一步完善血EBV-DNA 1.3×10^6copies/ml，血CMV-DNA阴性；血mNGS（DNA+RNA）：人疱疹病毒4型（EBV），特异序列数5014，相对丰度98.74%。
鉴于患者目前无明确细菌感染证据，11月8日停用美平。
外周血EBV明显升高，但活检组织中未见EBV感染……EBV感染相关淋巴组织增生性病变？肿瘤？通过冷冻肺活检能否追踪溯源？
目前最大的疑点就是患者不明原因发热，但经验性抗感染治疗无效，为了找到根本原因，我们梳理了该患者的病历特点如下：
1.青年女性，急性病程；
我们很快列出了鉴别诊断的8条主要脉络，具体如下：
鉴别诊断1（特殊病原体）：发热、抗感染无效，非典型感染CT；TB？IPA？
鉴别诊断2（以气腔（肺实变）为主）：发热，BALF淋巴细胞增多，CT实变；COP？
鉴别诊断3（以血管病变为主）：发热、低氧，D-Dimer升高，CT实变肺栓塞？
鉴别诊断4（以血管病变为主）：发热，青年女性，CT实变；ANCA相关血管炎/SLE？发热、低氧、呼碱
鉴别诊断5（以间质病变为主）：发热、低氧，CT实变；AIP？
患者持续发热、低氧血症，双肺湿啰音增多，BALF中淋巴细胞增多（24%），BALF mNGS可见人疱疹病毒4型（EBV）和6型序列，其中EBV序列数高。目前难以解释全貌，其中升高的EBV、HHV-6是否可能是再激活、感染或EBV相关疾病？
鉴别诊断6（疱疹病毒肺炎？）：
鉴别诊断7（再激活？）：
鉴别诊断8（淋巴系统增殖性疾病？EBV相关疾病？）：
文献回顾，妊娠期淋巴瘤，症状重叠，诊断难，结外受累常见。
11月9日，我们对患者进行了胸部CT 复查，以下为与11月1日影像学的对比：
2023年11月9日，行全麻气管镜检查及冷冻肺活检（TBCB）：支气管镜下未见明显异常。于右B1、右B10取冷冻肺活检，各2块。右B6+左B8 BALF结果回报：mNGS（DNA+RNA）：人类疱疹病毒4型（EBV），特异序列数44679，相对丰度86%；人疱疹病毒1型，特异性序列数781，相对丰度1.52%。EBV-DNA 2.3×10^7copies/ml，CMV-DNA阴性。流式细胞学（T细胞）：本次标本中T细胞占淋巴细胞的86%，CD4/CD8=7.2/1，未检出明显表型异常。右B10 TBCB病理结果：支气管壁组织，散在慢性炎细胞浸润，小灶软骨钙化。右B1 TBCB病理结果：支气管壁组织，间质内见异型单个核细胞弥漫浸润，核型欠规则，局灶挤压变形著。IHC：CKPan(AE1/AE3)(-)，Vimentin(++)，LCA/CD45(++)，CD20(-)，CD3(部分+)，Ki67(70%)，CD56(-)，PAX(-)，CD2(++)，CD7(++)，CD5(+)，KP1(组织细胞+)，MPO(-)，TdT(-)，S-100(-)，CXCL13(散在少许+)。ISH:EBV(EBER)阴性。
综合以上所有检查结果并重点结合患者的免疫组化结果分析，该患者的病情符合淋巴造血系统来源病变，因此首先考虑诊断为T淋巴细胞不典型增生。
选择终止妊娠，全麻下左颈部淋巴结剥离术+左乳腺穿刺术……危急关头患者出现咯血，体温间断升高，能否化险为夷的同时查明病因？
鉴于患者外周血EBV明显升高，但本次活检组织中未见EBV感染，故不能除外EBV感染相关淋巴组织增生性病变（包括肿瘤性）。本次活检组织后续有效病变成份明显减少，部分免疫标记观察不够理想。因此，为了尽快确诊和治疗，需要终止妊娠，行PET-CT检查评估是否有其他部位可活检，同时行骨髓穿刺及活检明确骨髓受累情况。
此时，骨穿染色体检测报告回示：染色体阳性，分子核型结果XX，-X（mos）。骨髓穿刺未见异常细胞。骨髓活检：穿刺破碎骨及骨髓组织，增生尚可，三系可见，形态及分布未见明显异常，散在嗜酸性粒细胞及少许淋巴细胞、浆细胞浸润，间质网状纤维无明显增生（网织染色阴性），未见明确淋巴瘤累及骨髓证据。
行PET-CT示（图3）：全身多发葡萄糖代谢增高淋巴结（大者位于左侧颈部II区，短径约10mm，SUVmax 23.9）；双肺多发软组织灶，葡萄糖代谢增高；双侧乳腺多发葡萄糖代谢增高灶，局部呈软组织密度（大者位于左侧，直径约21mm，SUVmax 25.9；右侧乳腺结节SUVmax 12.2）；左侧腹部小肠局限性增厚，葡萄糖代谢增高；肝脏多发低密度结节，葡萄糖代谢增高；全身多发葡萄糖代谢增高灶，骨质密度未见明显异常改变；甲状腺左叶低密度结节，葡萄糖代谢增高。
综合以上结果并结合本院的病理结果，我们考虑淋巴瘤累及的可能大。
图3：PET-CT图像
经多学科讨论，于2023年11月17日对患者行全麻下左颈部淋巴结剥离术+左乳腺穿刺术。淋巴结病理回示：淋巴结一枚，淋巴结构破坏，内见中等-大型异型淋巴细胞成片增生浸润，部分核型不规则，易见凋亡及核分裂像。侵犯淋巴结被膜组织。IHC：CD3(++)，CD20(-)，PAX5(-)，CD21(FDC网+)，Bcl2(-)，CD4(+)，CD8(++)，CD2(+)，CD5(++)，CD56(-)，TIA-1(+++)，GranzymeB(++)，CD30(50%+)，ALK(80)(-)，MPO(-)，TdT(-)，EMA(-)，CD34(-)，Ki67(60%)，ISH:EBV(EBER)阳性。
综上，符合EBV阳性细胞毒性T细胞淋巴瘤。
乳腺病理：乳腺穿刺标本，间质内见大量中等-大型异型淋巴细胞弥漫增生浸润，部分核型不规则，易见凋亡现象及核分裂像。IHC：CKPan(AE1/AE3)(-)，CD3(++)，CD20(-)，CD56(-)，CD4(+)，CD8(+)，CD2(++)，CD7(++)，CD5(++)，TIA-1(+++)，GranzymeB(+++)，Ki67(80%)，ISH:EBV(EBER)阳性。
综上，符合EBV阳性细胞毒性T细胞淋巴瘤。
期间，患者出现咯血，体温间断升高，噬血倾向（三系持续下降趋势，铁蛋白升高趋势400→1082ng/ml，甘油三酯升高4mmol/l，NK细胞活性下降14.24%），成功予药物引产后，转至血液内科进一步治疗。
患者分别于2023年11月21日、2023年12月8日、2023年12月27日行第1-3周期CHOPE（多柔比星+环磷酰胺+长春新碱+依托泊苷+地塞米松）化疗。之后体温降至正常，咯血缓解，复查胸部CT：较前相比，双肺多发结节、实变伴晕征，双肺下叶实变及磨玻璃病灶，数量较前减少，范围较前减小；双侧胸腔积液较前吸收。肝脏多发低密度结节部分较前减小，肠系膜、腹膜后少量渗出，较前较少（图4：C组）。
图4：1-3周期化疗复查胸部CT
至此，患者的病因终于找到，最终诊断为：非霍奇金淋巴瘤【IV期B组 IPI 4分 高危】 外周T细胞淋巴瘤、EBV相关噬血细胞综合征。
经验总结及文献复习
妊娠期非霍奇金淋巴瘤是一种罕见疾病，发病率仅为0.02%[1,2]。由于淋巴瘤的B组症状和妊娠期不适重叠，且影像学检查需考虑对胎儿的致畸作用，其诊断具有非常大的挑战性。在妊娠相关的非霍奇金淋巴瘤中，由于生殖器官的血流量增加和激素受体表达增加，生殖器官的受累频率更高[3]。在这种情况下，诊断比预期的要困难，因为这位孕妇除了发烧或明显的淋巴结肿大外，没有其他典型症状。
对于淋巴瘤肺受累为主的患者，获取组织病理为重中之重，尤其妊娠期患者，全麻手术对孕妇及胎儿的影响必须在考虑范围内[4]，支气管镜冷冻肺活检因其创伤小、恢复快、安全性高等特点可为其提供重要依据；此外BALF白细胞分类、mNGS亦为本病诊断提供重要线索。尽管我们担心怀孕期间麻醉和胸部手术的胎儿风险，但气管镜全麻风险仍相对较低[5,6]。
值得强调的是，在任何时候都不应推迟麻醉和气管镜检查的时机[7]。妊娠期管理需多学科共同诊治。
本期点评
当我们在BALF中发现淋巴细胞增多和EBV序列增加时，排除病毒感染和EBV相关恶性肿瘤成为当务之急；
EBV是一种主要感染B淋巴细胞的人类疱疹病毒，可引起肿瘤性疾病（如淋巴瘤）和非肿瘤性疾病，如噬血细胞综合征[8]；
EBV和其他病原体的同时检测很常见，潜伏的EBV可能在细胞对与其他病毒共感染的易感性中发挥作用[9]；
妊娠期EBV阳性淋巴瘤的病例很少，其中大多数报告了由于快速生长而导致的致命结果[10]。因此，准确快速的诊断在这种情况下起着至关重要的作用。
专家介绍
孙雯
北京大学第一医院 呼吸和危重症医学科主治医师、博士；以第一作者身份发表SCI论文6篇，中文核心期刊论文2篇。
* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考
本文完
采写编辑：冬雪凝；责编：Jerry
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