非常荣幸地向同道介绍并分享《肺癌早筛早诊华西方案建立与应用》，本次分享的内容主要涵盖四个方面：1、重新确立肺癌筛查高危人群；2、创新肺癌筛查Tre-LDCT新技术；3、创建肺结节精准智能甄别方法；4、建立肺结节智能全程管理体系。
早期肺癌（I期）复发转移率为20.2%，危险因素与病理分期、淋巴血管浸润、胸膜浸润明显相关……
众所周知，肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，堪称我国的头号「癌症杀手」。遗憾的是，仅有19%的患者在诊断时处于早期阶段，而高达81%的患者在初次发现时已处于中晚期。[1]
图为5年生存率（基于临床分期）-2024 IASLC
肺癌患者的生存期与临床分期紧密相关：若在早期的IA期被发现，其5年生存率可高达82%；然而，一旦发展到晚期的IVB期，5年生存率则骤降至7%。因此，早期诊断和治疗对于改善肺癌患者的预后至关重要。[2]
这是来自真实世界的研究数据，我们对1387例采用手术切除的I期肺癌患者进行了为期五年的随访。结果表明，五年内的复发率高达20.2%。换言之，对于早期肺癌（I期）患者而言，其复发和转移的风险为20.2%。那么，为何I期肺癌在手术切除后仍会出现复发呢？我们对此进行了危险因素的深入研究。
研究发现，早期肺癌复发和转移的危险因素与肺癌的病理分期（IA1、IA2、IA3）、淋巴血管的浸润以及胸膜的浸润密切相关。这一发现强调了早期诊断和治疗的重要性。
如何早期发现肺癌？上图为两个经典研究，均发表于《新英格兰医学杂志》。图中上图表展示了国际肺癌早期行动计划的研究成果，该研究揭示了通过CT筛查能够发现可治愈的早期肺癌病例的结论；图中下图表则展示了美国国家肺癌筛查计划（NLST）的研究结果，该研究指出使用低剂量螺旋CT扫描可将肺癌死亡率降低20%。为此，全球多个国家都推荐将低剂量螺旋CT（LDCT）作为肺癌筛查的主要手段，包括我国的肺癌筛查指南亦采纳了这一建议。
低剂量螺旋CT（LDCT）是指使用较低的电压（120kv）和电流（20-30mA），从而实现低辐射剂量——放射剂量仅为常规CT的五分之一至六分之一（约1.5 mSv）。由于其辐射剂量低，因此对于需要频繁进行随访检查的患者来说，LDCT是一个更为安全的选择。同时能够提供高质量的图像，因此LDCT在检测肺内小结节方面表现出更高的敏感性。
但尽管LDCT在肺癌筛查中显示出诸多优点，也存在一定的局限性，最值得注意的是，大多数国家和地区均推荐肺癌筛查对象是年龄超过50岁且有重度吸烟史的人群。
美国医学会和美国预防服务工作组在2013年发布的关于肺癌筛查的建议中指出，针对年龄在55至74岁之间、有30年吸烟史且戒烟不超过15年的人群。到了2022年，这些建议更新为针对年龄在50至80岁之间、有20年吸烟史或戒烟不超过15年的人群。[3]
难点之一：高危人群的精准确立……从我国肺癌危险因素、肺癌筛査效能2项研究入手，创立适合我国的肺癌筛查高危人群
这是基于真实世界的研究，我们对超过27万名接受体检的人群进行了分析，结果表明，在50岁以下的人群中，肺癌的检出率达到了39.7%。若仅依据「50岁以上且为重度吸烟者」的标准来开展肺癌筛查，那么仅从年龄这一因素考虑，就可能遗漏大约40%的病例。因此，我们有必要重新审视并定义我国肺癌筛查的高危人群，这也是目前肺癌筛查的第一大难点。
在欧美国家，肺癌患者中85%为吸烟者。那么，我国的情况又是怎样的呢？通过临床流行病学研究，我们发现我国肺癌高危人群的年龄正在趋向年轻化。在40岁以上的群体中，有21.34%的人存在肺癌的风险因素。与此同时，肺癌的风险因素也变得更加复杂，其中环境暴露占15.30%，既往疾病占3.99%，而肿瘤家族史则占7.24%。
同时，我们在对肺癌病例进行真实世界研究的过程中也观察到，肺癌患者的年龄分布呈现年轻化趋势。具体来说，50岁以下的患者占到了20.3%，而50至60岁之间的患者占28.6%。我们还注意到非吸烟者患肺癌的比例有所上升，2008年这一比例为39.5%，到了2013年则增长到了46.8%。现在，几乎有一半的肺癌患者从未吸烟。这一现象与欧美国家中吸烟者占肺癌患者总数85%的情况形成了鲜明对比。
为此，我们进行了我国肺癌危险因素的研究，发现有六大特点：1. 发病年龄逐渐年轻化的特点；2.男性与女性的发病年龄存在差异，男性通常在更高的年龄阶段发病，而女性的发病年龄相对较低；3.吸烟年包（时间、量），即吸烟的时长和数量与肺癌的发生有显著的正相关性；4.吸烟初始的年龄与肺癌病史之间存在明显相关；5.肿瘤家族史的个体；6.患有慢性呼吸系统疾病的病史。
基于这些危险因素，我们分别研究了肺癌筛查效能。
研究聚焦于年龄因素，结果显示，当年龄仅限于40岁以上时，低剂量螺旋CT（LDCT）筛查的约登指数（Youden Index）达到最高值（0.2455），表明筛查效能最佳。若将40岁以上人群与具有任意危险因素（如吸烟、肿瘤家族史、职业暴露）相结合，筛查能更有效地发现早期肺癌病例。基于这些研究结果，华西团队创立了适合我国人群的肺癌高危人群筛查标准。
△ 肺癌筛查高危人群——年龄：＞40岁（美国＞55岁）；危险因素任意1个：吸烟史、职业暴露史、肿瘤家族史、恶性肿瘤史、慢性呼吸疾病史
△ 采用美国肺癌筛查方案漏诊率达90%，采用中国过去指南诊率74.6%，本方案漏诊率仅2.1%，较美国方案降低漏诊率35倍。
对于年龄在40岁以上的人群，若存在吸烟史或任何其他列出的危险因素，建议进行低剂量螺旋CT（LDCT）肺癌筛查。采用此方案，相较于美国方案，肺癌的漏诊率可降低多达35倍。[4-5]
难点之二：如何发现早期小肺癌（IA1）？……从几个真实病例的长期随访情况，看LDCT薄层重建（Tre-LDCT）肺癌筛查价值
我们团队创新性地推出了肺癌筛查的Tre-LDCT新技术，这一技术不仅采用了低剂量螺旋CT（LDCT），更进一步地对这一成像技术进行了革新。那么，为何要开发这样一项新技术呢？
首先，我们必须面对一个问题：如何发现早期小肺癌（IA1）？它完全可称得上是肺癌筛查面临的第二大难点。在美国国家肺癌筛查计划中，IA期肺癌的检出率仅为40%，尤其是IA1期肺癌的发现更是具有挑战性。那么，我们应如何发现这些早期肺癌呢？关键在于明确早期肺癌的影像学表现。然而，即便了解影像学上的异常，如何精确地检出这些异常也是一大难题。因此，我们开始研究磨玻璃影，以期解决这一问题。
磨玻璃影（GGO）过去常被误诊为炎症，这导致了早期肺癌的延误，进而演变为晚期肺癌。通过我们系统的研究，发现磨玻璃影可以由纯的磨玻璃结节演变为混合性磨玻璃结节，最终可能发展为实性结节或包块。因此，通过对磨玻璃结节型肺癌的演进规律进行研究，我们认识到，某些纯磨玻璃影仍然是早期肺癌的早期影像学表现。
这是真实世界研究的磨玻璃结节型I期肺癌的情况。结果显示，磨玻璃结节型I期肺癌的5年生存率相当可观：纯磨玻璃影（GGO）患者的生存率高达98.8%，部分磨玻璃结节患者的生存率为96%，而实性结节的Ⅰ期肺癌患者，5年生存率仅为88%。由此可见，经过手术治疗，磨玻璃结节型I期肺癌患者有望实现治愈。这也进一步提示：磨玻璃结节可能是早期肺癌的一种影像学表现。
同时，我们也对薄壁空腔进行了系统性的研究。传统上，临床倾向于将薄壁空腔视为良性的肺大泡。然而，通过我们系统性的随访研究，发现薄壁空腔型肺癌可能会逐渐出现壁增厚现象，或者在空腔内部、甚至外部形成癌性结节，最终演变为实性结节或肿块。因此，薄壁空腔也可能是早期肺癌的一种影像学表现。
这是一个典型的病例，患者是一位52岁医学专家。她的主要症状是持续一周的胸闷和气短。通过影像学资料可以清晰地观察到，从最早在2015年2月6日拍摄的胸部CT，到8年后的2023年1月11日的胸部CT，最初仅显示为一个薄壁空腔的影像学特征，然而8年后却演变为肺癌伴随胸腔积液的状况。那么，在这8年期间，她究竟经历了哪些变化呢？
在2016年的体检中，发现患者肺部存在一个薄壁空腔。随着时间推移，这个空腔逐渐发展。到了2017年，显示左上肺区域的结节开始逐渐增大。到了2018年，结节变得更加明显；2019年，其增长趋势进一步加剧。进入2020年和2021年，结节的外向生长变得尤为显著。到了2022年，体检结果表明结节进一步扩大。然而，到了2023年，情况突然恶化，出现了广泛的转移和胸水。回顾这个病例，如果在2016年我们能够意识到薄壁空腔可能是早期肺癌的表现，患者可能就不会发展到晚期肺癌的阶段。
因此，依据影像学表现，囊腔型肺癌可被细分为四种类型：I型表现为结节位于薄壁空腔的外侧；II型则是结节位于薄壁空腔的内侧；III型呈现为沿空腔壁均匀增厚；IV型则以软组织密度与多个薄壁空腔的混合存在为特征。我们一定要对囊腔性肺癌给予重视。
另一个需要注意的是多发性结节。我们对多发肺结节进行了随访研究，结果发现，原发多发肺癌的5年生存率高达87.9%，尤其是磨玻璃结节型的原发多发肺癌，其5年生存率更是达到了96%，而实性结节型的原发多发肺癌的5年生存率为83.4%。因此，多发性肺结节也可能是原发多发肺癌的表现，它们可能是早期肺癌的影像学表现。
知道了多发性肺结节可能是原发多发肺癌（早期肺癌）后，我们自然会问：什么是原发多发肺癌？它也叫多原发肺癌（Multiple Primary Lung Cancer, MPLC），指的是同一患者肺内同时或在不同时间出现两个或两个以上的原发性恶性肿瘤。根据这些癌灶出现的时间差异，可以进一步区分为同时多原发肺癌和异时多原发肺癌。过去，这种情况常被误诊为肺内转移瘤。因此，我们必须提高警惕，即使在肺部发现了多发性的肺结节，也不要首先假定它们是转移瘤，而应考虑它们是早期肺癌的可能性。
这是一例在发现时表现为多发性肺结节的早期肺癌案例。患者为59岁女性，同样也是一位教授。幸运的是，她在2017年刚发现病情时就接受了外科手术，成功切除了病灶。目前，她健康状况良好，能够正常工作，且无复发或转移迹象。
那么，如何才能发现这些早期、特殊类型的肺癌呢？传统的二维CT扫描往往难以捕捉到它们。因此，我们创新应用三维薄层重建技术，叫LDCT薄层三维重建（Tre-LDCT）技术。
LDCT薄层重建（Tre-LDCT）技术将传统的二维常规CT扫描的层厚从5毫米重建为1毫米，从而能够更清晰地显示出微小病灶的内部结构，包括磨玻璃影、空泡征，以及它们与血管和胸膜之间的相互关系。LDCT薄层重建（Tre-LDCT）技术建立之后，为我们发现一些早期的特殊类型的肺癌创造了条件。
为了验证LDCT薄层重建（Tre-LDCT）技术在肺癌筛查中的实际效用和价值，我们对使用该技术重建的三维CT图像与传统低剂量螺旋CT图像进行了比较。研究结果显示，相较于常规的低剂量螺旋CT，Tre-LDCT技术在检测IA1期肺癌方面表现更为出色，其阳性检出率达到了83.1%，相比之下，常规LDCT为52.1%。
难点之三：良恶性的精准甄别……国际国内常用肺结节恶性风险评估模型不适合我国人群，从数个研发到数次创建，实现肺结节精准智能甑别
这是一位44岁女性的病例。通过影像学资料，我们注意到2013年7月1日，在一次体检中，发现患者左上肺胸膜下有一个直径仅2.5毫米的淡薄小结节影，因此它被漏诊了。到了2014年6月，患者再次接受体检，结节影已增长至7毫米，并且密度有所增加。然而，接诊的医院将其误诊为炎症，未采取相应治疗措施。直至2015年7月，当结节影的直径进一步扩大至2.7厘米时，考虑肺癌，患者接受了VATS左肺上叶楔形切除术，诊断为肺腺癌。不幸的是，当患者于2017年来到我的门诊时，检查结果显示已发生双肺转移。我们不禁要思考，如果2013年该患者未被漏诊，2014年未被误诊，那么她的病情发展和治疗结果是否就会大不相同呢？
因此，良恶性的精准甄别，无疑是肺癌筛查的第三大难点。如何实现精准甄别呢？目前，全球范围内普遍推荐采用肺结节的定量风险模型来预测肺结节的良恶性。但是，经过我们深入研究后发现，无论是梅奥模型（Mayo）、VA模型、Brock模型还是北京模型（PEH），这些模型都不太适用于我国的肺结节风险评估，这些模型的曲线下面积仅在60%-70%之间。原因何在？这些数据均不是来源于中国人群数据。
为此，我们首先建立了智能化的肺癌临床影像数据库。建成肺癌（n=12万）在内的呼吸系统疾病（n=201万）临床智能数据库，实现了病种数据库的可视化、结构化、标准化，成功揭榜挂帅工信部人工智能创新任务榜单。该数据库为新型影像技术开发提供了大数据支撑。
在构建了庞大的数据库之后，接下来的关键步骤就需要破解大样本CT图像高效标注和精准识别的难题，这同样是影像人工智能的技术难题，包括不同层厚的CT，有的是5毫米层厚，有的是1毫米薄层。同时，也要对海量的病变进行精确的标注分割。如何克服这些技术难点呢？我们通过人工智能技术应用创新，研发了多分辨率肺结节检出系统，同时也研发了肺结节的半自动分割系统。[6-7]
那这样的技术是否能够自动识别出异常影像呢？基于此，我们进一步开发了肺癌征象智能检出及甄别技术，并成功研发出首个基于CT和X线图像肺部疾病异常征象智能检出及精准甄别系统。该系统能够精确地识别出包括肺结节、磨玻璃影、实变影、网格影在内的20种影像征象，并通过一键式操作输出结果，其精准度与三甲医院高年资专科医师水平相当。这样的系统，不仅能够提升临床早期精准诊断的能力，还有助于应对中国医疗资源分布不均的难题。[8]
我们还建立了肺结节良恶性人工智能诊断方法，针对人工智能面临「小数据、数据组间不平衡」等问题，创新性地建立了多尺度代价敏感深度神经网络MSCS-DeepLN方法，其准确性可达到90.39%，优于目前文献报道的肺结节良恶性。[9-11]
肺癌首先需要与与肺炎鉴别区分，这是肺癌诊断中的一个重要环节。为此，我们建立了人工智能肺炎诊断模型，该模型创新性地融合了「肺部病灶」模型和肺-病灶图谱，突破「黑箱」模型缺陷，构建了基于CT图像的肺炎智能诊断模型。诊断肺炎类型准确率达92%，敏感性94.9%，特异性91.1%，明显优于高级放射科医师。
该研究在《Cell》期刊上发表，并被列为ESI高被引论文。截至2024年4月，其被引用频次已达195次。同时，《Nature Reviews Materials》（影响因子为71.189）也发表了相关文章。Farokhzad Oc博士引用了基于CT大数据集开发的人工智能系统，并强调了其可以用于新冠肺炎的快速诊断。
在临床诊断中，鉴别＜1厘米的肺结节的良恶性无疑是颇具挑战性的难题。因此，我们依托建立的临床队列大数据，构建了人工智能模型，并成功发现和建立了用于评估＜1厘米肺小结节恶性风险的人工智能智能评估方法。该方法在训练组和测试组中均显示出超过90%的精确度。
前述内容涉及了影像学领域的多项创新。然而，在临床实践中，我们通常需要将影像学特征、临床信息以及检验检查数据进行结合分析。为了进一步提高诊断性能，我们首次构建了基于迁移学习的多模态人工智能融合模型。该模型整合了影像特征、临床信息和检验数据。通过这一模型，我们成功实现了对肺炎、肺结核、肺部肿瘤等呼吸系统疾病的精准鉴别诊断。与以往单一模态模型相比，诊断准确率从85%提高到了92%，有效解决了呼吸疾病鉴别诊断的瓶颈问题。这项研究成果在生物工程技术领域的顶级期刊《Nature Biomedical Engineering》上发表。[12]
评估肺部结节的恶性风险是临床医生所面临的重大挑战。目前，临床普遍采用国际上通用的Lung-RADS的评估标准，但这一方法对于中国人群来讲准确性不高。为此，我们希望能够建立更适合中国人群的Lung-RADS的新的分类方法。所以，我们采用大数据，包括超过12万名健康体检人群，以及近近6万个肺结节案例，以此为基础进行AI建模和风险评估，建立了肺结节恶性风险评估技术。
为了解决国际上公认的肺结节分级体系Lung RADS在中国人群中的应用准确性较低的这一临床难题，我们开发了C-Lung RADS评估方法，它与传统的Lung RADS有何不同？传统的Lung RADS是基于单一维度的，主要依据影像学特征进行风险分级。相比之下，C-Lung RADS采用多维度评估，不仅涵盖了影像学特征，还包括临床特征和随访特征，从而显著提升了评估的精确度。此外，我们采用的评估技术是梯度提升回归（GBR），它是阶梯式的肺结节恶性风险分层方法。
这种阶梯式肺结节恶性风险分层方法是如何构建的呢？首先，我们利用基础的影像学特征、结节的大小以及密度，借助决策树模型，初步筛选出低风险结节；接下来，通过CT影像人工智能进行风险分层，进一步识别出中、高危的肺结节。至关重要的是，我们绝不能遗漏那些极高危的肺结节，因此采用了多模态融合技术，以确保能够精确地识别出极高危的肺结节。
在比较C-Lung RADS与Lung RADS的效能时，C-Lung RADS展现了哪些优势？图表清晰地揭示了答案。首先，就敏感性而言，Lung RADS仅为64.3%，而我们开发的C-Lung RADS新分级方法，其敏感性提升至85.6%。尤为关键的是，C-Lung RADS显著降低了假阴性（漏诊）率。漏诊是我们面临的最大风险之一，在筛查过程中，未能发现早期肺癌，甚至导致已发现的早期病例延误至晚期，这是我们最不愿意看到的结果。经过实践验证，C-Lung RADS的评估方法能够显著降低肺癌漏诊的情况。
因此，基于上述研究，我们创建了首个中国版肺结节风险分级及精准处理系统。该系统将风险分为四个等级：低风险、中风险、高风险和极高风险，并针对每个等级采取相应的处理措施。这项研究成果已发表于《自然医学》期刊。
难点之四：过度外科干预……肺结节诊断过度外科干预达30%-40%，是当前面临的最大难题，肺结节智能全程管理体系将带来哪些改变？
我们还建立了肺结节智能全程管理体系。建立这一系统的原因何在？我们必须承认，过度的外科干预是当前肺结节精准诊断面临的第四大难点，也是我们亟待解决的主要难题。在国际上，过度诊断的比例大约为18.5%，相比之下，我国的过度诊断及外科干预的比例高达30%-40%。[13]
肺结节过度外科手术的原因何在？一方面，原因在于我们对生长缓慢或未见进展的惰性肺癌部分进行了过度干预。这部分通常表现为肺腺癌的亚实性结节缓慢生长；另一方面，则是由于对死亡风险的担忧，担心病情快速发展或发生转移。[14]
我们建立了肺结节的全面管理体系，并于2019年正式成立了华西医院呼吸慢病全程管理中心。该中心的核心任务就是对肺结节进行全方位的管理。管理内容涵盖多方面，首先是多学科的协同管理，涉及体检中心、放射科、呼吸与危重症医学科、胸外科、肿瘤科以及病理科。同时，针对高危人群，我们从肺癌筛查开始，实施精准筛查、精确评估，进而进行精准干预，确诊肺癌后提供规范化的综合治疗。最终致力于全程管理，包括定期随访以及处理伴随的疾病和并发症。
那么，在这个过程当中有一个至关重要的问题，如何来实现全程管理呢？
我们成功构建了由5G技术支撑的肺结节数据共享信息平台和远程网络平台。这个平台不仅供患者使用，也方便医生，包括不同医院的医生进行信息共享。同时，它还充当一个影像云平台的角色，使得所有影像资料都能上传至云端。无论您身处北京、上海，还是位于四川的某个乡镇或村卫生站，只要能够连接到互联网，您就能随时访问和查阅患者的影像学CT原始资料。医生和患者之间可以进行有效的交流与讨论。借助这样的信息平台，我们能够实现双向转诊和远程会诊服务，从而为所有肺结节患者提供更便捷的服务，并促进不同医院、多学科医生共同参与肺结节的全程管理。我们的核心目标是确保肺结节患者能够接受到更加规范和高效的诊断与治疗。
在前述研究的基础上，我们创建了人工智能赋能肺癌早筛早诊的华西方案。该方案综合了前述提及的各个方面，涵盖四个主要领域：第一，我们重新界定了中国人群中肺癌筛查的高危人群，破解了漏诊的难点问题；第二，我们创新性地建立了低剂量螺旋CT+薄层三维重建的筛查新方法，以进一步提高对超早期肺癌的诊断能力；第三，我们创建了智能风险分层的肺结节恶性风险智能评估方法，来进一步提升早期肺癌的精准诊断率；第四，我们建立了肺结节的全程管理智慧随访系统，有效减少了过度治疗的问题。[15-17]
通过医工结合的方式，我们成功开发了一套肺癌早期诊断辅助决策分析系统。这套系统适用于国内各级医院，能够提供一键式输出的结构化和可视化诊断决策支持报告，从而显著提升早期肺癌诊断的准确性，并满足同质化发展的需求。
我们可以清晰地看到该系统展现的临床优势。无论是秒级自动检出肺结节，还是自动分析结节的定性和定量信息；无论是薄层重建提高超早期发现，还是可视化的全方位展示，都大大减少了人工操作的所需时间。它能够帮助我们显著提高肺癌筛查的效率和诊断的准确性，为患者带来更好的医疗体验和治疗效果。
一系列创新和研究的结合应用，显著提升了我们的早期肺癌诊断率，从2009年的15.28%，到2018年跃升至40.25%，使我们达到了国际领先的水平。目前，美国的早期肺癌诊断率为25%，而日本接近40%。因此，我坚信这些创新，将能积极地改善我国肺癌早期诊断率。
基于以上创新，《Nature》专题报道了华西医院团队开启了肺癌治疗的新篇章，构建了多学科团队肺癌早诊早治体系，通过人工智能在西部边远地区进行肺癌的筛查应用，同时建立了5G支撑的影像云信息平台的肺癌全程管理体系。由此也获得了国家科技进步奖二等奖。在此，我也衷心地感谢我团队的每一位成员。
专家介绍
李为民
四川大学华西医院呼吸和共病研究院长，教育部长江特岗学者；呼吸和共病全国重点实验室（华西）主任；国家精准医学产业创新中心主任、教育部疾病分子网络前沿科学中心主任；四川大学华西医院呼吸与危重症医学科教授，博士生导师；担任中华医学会副会长、中国医师协会副会长；中华医学会呼吸病学分会副主任委员；四川省医学会呼吸专委会主任委员等；担任“十四五”规划临床医学专业第二轮器官-系统整合教材《呼吸系统与疾病》第一主编；Precision Clinical Medicine主编；Signal Transduction and Targeted Therapy副主编；《华西医学》主编；《中华结核与呼吸杂志》副主编；主持各级科研课题包括国家自然科学基金重点项目/面上项目、国家科技部重大专项等。在Cell、Nat Med等高水平期刊发表研究论文。研究成果以第一完成人获国家科技进步奖二等奖、四川省科技进步奖一等奖，个人获全国创新争先奖、“天府青城计划”天府杰出科学家、吴阶平-保罗·杨森医学药学奖。
本文由《呼吸界》编辑 冬雪凝 整理，感谢李为民教授的审阅修改！
* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考
本文完
责编：Jerry
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