基于指南探讨“重症社区获得性肺炎”早期识别与诊疗策略：危险因素？预测模型？耐药病原体相关危险因素？用于诊断和治疗的生物标志物？

最新的全球疾病负担研究报告显示，下呼吸道感染是全年龄段第五大死亡原因，社区获得性肺炎（CAP）特别是重症社区获得性肺炎（SCAP）患者每年因高昂的住院费用带来严重的疾病经济负担。尽管从1993年美国胸科学会（ATS）发布最初的成人CAP诊治指南至今已有20余年，已有多个国家和地区发布CAP相关指南，但区别于ICU内CAP和脓毒症，SCAP指南直到2023年才被欧洲呼吸学会（ERS）正式发表。SCAP定义来自2007年美国传染病学会（IDSA）/ATS关于成人CAP管理的共识指南：需要机械通气或低血压休克需要使用血管活性药物治疗或符合9项次要标准中的3项，需要入住ICU。CAP是严重脓毒症的重要病因，在一项美国CAP患者的临床研究中，23%的患者需要进入ICU治疗，其中24%需要有创机械通气，20%需要无创机械通气。一项来自西班牙的单中心SCAP研究证实：SCAP合并感染性休克和需要机械通气的患者死亡率高达38%。SCAP患者的早期识别对减少CAP患者死亡率及减少疾病诊疗经济负担具有重要意义。

ERS指南对SCAP诊疗策略的推荐有如下内容：

①分子诊断明确病原体：分子PCR平台对检测引起CAP的病毒和细菌有较高的敏感性；快速PCR分子诊断技术可以缩短患者就诊到抗生素治疗的时间；对SCAP影响需要得到更多临床研究的验证。

②利用生物标志物指导管理：降钙素原（PCT）定量检测可以指导抗生素治疗应用时间而非起始时间；入院时PCT水平可协助评估患者是否进入ICU治疗。

③大环内酯类药物在初始治疗中的作用：β-内酰胺类/大环内酯类药物联合使用可能优于β-内酰胺类/喹诺酮类药物（军团菌除外）；大环内酯类药物获益可能与其抗炎作用而非抗感染作用有关。

④利用预测模型指导耐药病原体肺炎（DRP）诊治：DRPs风险因素的预测评分可将初始核心病原体抗生素覆盖范围扩大到重点耐药个体，避免广谱抗生素滥用和耐药的产生；风险评分可与既往呼吸道培养结果和过去90天内既往抗生素使用结合，进一步明确DRP感染高风险患者。

⑤何时使用NIV及高流量鼻吸氧（HFNO）：两种方法都可以在SCAP患者中使用，减少呼吸功，改善氧合，避免急性呼吸衰竭患者气管插管的发生；HFNO耐受性优于NIV，但患者在不同的吸氧模式中的获益目前仍缺乏相关研究。

⑥糖皮质激素的应用：SCAP中使用皮质激素的目的是减少肺部和全身炎症；目前Meta分析提示糖皮质激素应用有助于SCAP死亡率降低但仍需更多的RCT研究支持；激素可能对特定表型的SCAP有显著获益但需要临床医师综合评估后谨慎使用。本文将基于指南提出SCAP早期识别与诊疗策略。

1. SCAP高危患者的识别与评估

脓毒症、呼吸衰竭和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是CAP最严重的并发症。CAP患者在发生感染性休克或呼吸衰竭需要机械通气治疗后，死亡率可高达50%，早期识别需要入住ICU的患者对SCAP预后十分重要。SCAP早期危险因素识别主要包括对宿主、病原体、疾病严重程度以及医疗操作等方面进行评估（表1）。

表1  SCAP早期危险因素识别

临床中也有很多模型可以用来预测或早期诊断SCAP（表2）。这些评分也能够帮助我们预测患者预后，判断患者是否需要转入ICU，以及是否需要接受特殊的生命支持治疗等。

表2  SCAP的预测模型

在肺炎的评估量表/模型中，最为经典的评分还是CURB-65评分系统，通过C（意识障碍——对人、地点、时间的认知障碍）、U（尿素氮>7 mmol/L）、R（呼吸频率≥30次/min）、B（血压，收缩压<90 mmHg或舒张压≤60 mmHg)、年龄≥65岁这5个指标来判断患病人群以及感染以后对器官功能的影响，并且预估死亡风险，以及接受何种方式的治疗。患者评分0～1分，死亡率＜2%，可能适合家庭护理；患者评分为2分，死亡风险达9%，考虑入院治疗；患者评分＞2分，死亡风险更高（＞19%），作为SCAP患者接受入院治疗。然而，用年龄来评估宿主情况、用CURB四项指标来评估器官功能状况，是不够充分的。CURB-65评分系统更适合在急诊和门诊快速评估患者是否需要住院，但该评分与死亡风险的相关性并不是很明显。

相较于CURB-65评分系统，肺炎严重程度指数（PSI）更全面，评分指标项目较多，涉及年龄、基础疾病、体格检查、实验室和影像检查等20个变量，较复杂，难以快速完成，急诊受限。通过PSI评分结果来判断患者是否需要进入ICU或住院治疗。该评分与患者预后（如死亡率）相关，但与肺炎严重程度相关性不强。适合住院患者或进入ICU患者的评估。

ATS推荐优先使用PSI而非CURB-65评分来评估患者是否住院。两项多中心、集群随机试验表明，PSI能识别出更大比例的低风险患者，使用PSI可以安全地增加在门诊接受治疗的患者比例。PSI和CURB-65都是免疫功能正常肺炎患者的预后模型，可预测患者30天死亡率，PSI在预测死亡率方面具有更高的判别能力。然而，对于免疫缺陷患者的感染，PSI和CURB-65的预测价值仍缺乏研究证据。

临床严重程度并不是决定是否需要住院的唯一考虑因素。一些患者对门诊治疗有医学和/或心理社会禁忌证，如无法维持口服摄入量、药物滥用史、认知障碍、严重的合并症和器官功能受损等，且PSI可能低估了年轻患者的疾病严重程度，并且PSI过度简化了临床医生对连续变量的解释。因此，当作为决策辅助时，PSI应与临床判断相结合。

2. 分子诊断技术完成SCAP快速病原体识别

ERS指南中推荐了利用分子方法进行病原学诊断。但需要强调的是，对于CAP患者，有足够的证据表明，在没有特殊的病原学评估之前，遵循指南的抗感染治疗可以改善患者预后。我们在临床中也遇到很多治疗失败的CAP患者，由于没有按照指南进行规范治疗，一些病原体没有被覆盖。所以特别强调，在使用分子诊断之前，要基于指南进行规范的病原体评估和抗感染治疗。

在病原学诊断出现之前，大部分CAP其实可以被治愈，也可以控制使其不发展为SCAP，这取决于临床医生遵循指南的治疗方案和基于临床思维的病原学评估。对于SCAP患者，我们在进行病原体评估时，需要考量一些细节性的内容，包括宿主、高危因素、生活环境、发病季节、地区流行病学、感染部位（肺部还是其他）、获得感染的场所（社区，医院，其他）、临床特征、影像学表现、抗生素暴露等。所以，SCAP病原学评估的重要性不亚于病原学检测。

2015年N Engl J Med 杂志发表了一项国际上最早的将分子诊断引入CAP流调中的大规模研究。在此研究之前，我们熟知的CAP病原体主要是肺炎链球菌以及一些非典型病原体等。而该研究提示我们，导致CAP的病原体中有27%是病毒，因为它采用了分子诊断。所以现在我们都知道病毒是CAP非常重要的病原体。

由瞿介明教授牵头开展了一项全国多中心前瞻性研究评估传统培养、抗原检测、PCR和mNGS在SCAP病原体鉴定中的作用，研究发现：达到SCAP标准的前5位常见致病菌分别为流感病毒、肺炎链球菌、肠杆菌科、嗜肺军团菌、肺炎支原体。支原体肺炎发展成为重症很大程度上是因为合并了病毒或其他病原体感染，单纯支原体肺炎发展为重症的概率相对较低。198例SCAP中87.9%为病原菌所致，其中细菌占58.1%，病毒占25.3%。12.1%为合并感染，其中细菌感染占33.3%，真菌或支原体合并感染占29.2%，细菌和病毒合并感染占20.8%，24例中5例为病毒、真菌或支原体合并感染。该研究能将病毒和肺炎支原体鉴别出来也是因为在传统病原学基础上使用了分子诊断。

我们在进行分子诊断之前，一定要首先了解我们所处环境的流行病学。2016年版《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南》中就已经指出，支原体肺炎的首选治疗药物不是阿奇霉素，但在2023年我国支原体肺炎大流行时，大部分支原体肺炎患儿还在使用阿奇霉素。2023年笔者团队收集全国数据开展了一项针对支原体肺炎的研究，结果也证明，阿奇霉素是导致支原体肺炎临床治疗效果差的因素之一。在我国，ST3、ST14是肺炎支原体最主要的流行株（占比＞90%），并且ST3、ST14对大环内酯类耐药率较高。ST7在我国非常少，占比＜5%。所以在了解当下的流行病学情况后再遵循指南治疗，才能使患者获得良好预后。

CAP的病原体与HAP存在很大区别，而且肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等常常不可培养甚至是苛氧，所以培养的阳性率很低。只有分子诊断才能真正提高诊断效率。PCR检测等快速分子技术可在4小时内提供病原学结果。肺炎PCR平台可以识别导致SCAP的最常见病毒和细菌。这些平台还可以检测一些耐药基因，定量MRSA拷贝。分子平台最大的优势是检测非核心病原体，如MRSA（mecA和mecC基因）、MDR和非MDR假单胞菌、产ESBL肠科杆菌、耐碳青霉烯肠杆菌（ctxM基因）以及不动杆菌。这些微生物需要予以与大多数SCAP患者不同的抗生素治疗（通常是β-内酰胺和大环内酯类药物或呼吸喹诺酮类药物的组合）。高灵敏度PCR检测的阴性结果可以有效地排除可能病原体，进行针对性的抗感染治疗，但如何区别定植与感染仍需临床医师进行综合分析。

前述由瞿介明教授牵头开展的研究在中国17家医院对急诊或住院48小时内的SCAP患者采集血液、尿液和呼吸道标本，进行常规培养、抗原检测、PCR和mNGS检测。结果显示：病原体联合检测的检出率为74.2%，仅使用常规培养时检出率为14.4%，不使用mNGS时检出率为40.8%；病原菌鉴定和未鉴定患者的住院死亡率分别为21.7%和25.9%。

笔者研究发现，与血培养相比，分子诊断对疑似脓毒症患者病原体诊断表现出更高的敏感性，并且能在更短的时间内提供病原体和耐药信息。分子诊断对病原诊断受抗菌药物使用影响相对较小。

3. 使用DRP预测分数调整抗感染方案

CAP病原菌的诊治难点是耐药菌的识别与管理，其中，肺炎链球菌引起的CAP全球耐药病例患病率为1.3%，多重耐药患病率为0.2%，极度耐药患病率为0.03%；铜绿假单胞菌引起的CAP全球患病率约为4%，耐药铜绿假单胞菌约为2%，耐多药铜绿假单胞菌为1%，6%的CAP患者可检测到肠杆菌，包括肺炎克雷伯菌和大肠杆菌，在所有的CAP患者中，1.2%的患者存在多重耐药肠杆菌科。

NGS技术的发展为下呼吸道感染性疾病的研究提供了新的思路，肺部微生物组的发现在某种程度上改变了我们对传统意义上致病菌/定植菌的认知，气道微生物组与肺内免疫细胞、黏膜屏障构成相互调控的网络，微生物-宿主和微生物-微生物相互作用在宿主对病原体的易感性及肺炎的发病过程中发挥重要作用，可能成为未来个体化抗感染治疗的重要靶点。

所有SCAP患者都应接受针对核心病原体的初始经验治疗，包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、非耐药肠杆菌科、金黄色葡萄球菌和军团菌。然而，一些患者有感染耐药病原体（DRPs）的风险，包括铜绿假单胞菌、产ESBL肠杆菌科及MRSA；针对这些DRPs，经验性治疗可能导致抗生素滥用及耐药发生或由于抗菌谱选择过窄导致抗感染覆盖不充分。所有基于耐药评分模式的敏感性都很高，但特异性不足。

表3   CAP耐药病原体相关危险因素

1. 利用生物标志物对SCAP患者进行初期管理及疗效评估

临床中针对感染最常用的生物标志物是PCT，传统观点认为，PCT<0.1 mg/L提示病毒感染，PCT>0.25 mg/L提示细菌感染可能。PCT诊断细菌感染的敏感性在38%～91%之间，因此PCT低值并非CAP患者不使用抗生素的理由。ERS指南建议使用PCT来缩短SCAP患者的抗生素治疗时间。大量临床研究识别并评估了特异性生物标志物用于CAP患者诊断和预后评估，但限于样本量和固定人群，大规模临床研究仍存在较大困难。

C反应蛋白（CRP）和白介素-6（IL-6）也是判断感染常用的生物标志物。在重症感染发生后，PCT升高需要6小时，而CRP升高需要24小时。IL-6对感染相对更敏感，在2小时内会升高。所以国外指南认为，24小时内CRP没有明显增高，不能排除细菌感染；如果6小时后PCT仍不高，24小时后CRP也不高，则细菌感染的概率较小。

表4  用于SCAP诊断和治疗的生物标志物

此外，病原体本身也是重症的预测指标。笔者研究发现，病因明确的SCAP患者住院死亡率为21.7%，病因不明的患者住院死亡率为25.9%；在63例死亡SCAP患者中，20例（31.7%）没有公认的病因学结果；肺炎链球菌、肺炎支原体、嗜肺军团菌、鹦鹉热衣原体和金黄色葡萄球菌住院期间的康复者分别为34例（87.2%）、21例（95.5%）、20例、12例和8例（80.0%）。铜绿假单胞菌、肠杆菌科和流感病毒患者的住院死亡率分别为42.9%、41.4%和23.9%。

PCT可用于指导抗生素治疗时间, 缩短抗生素治疗总疗程, 减少不良事件的发生。对于金黄色葡萄球菌感染的CAP患者, PCT降低不能用于指导抗生素治疗时间而应根据指南要求完成规定疗程的抗感染治疗; 感染和临床稳定性是指导抗生素持续时间的决定性因素, 抗生素治疗持续时间在5～7天内但临床症状趋于稳定时, 生物标志物指导抗生素治疗的作用则会变得十分有限。

此外，病原学检测也可以帮助临床医生进行疗效监测。笔者团队开展的研究探讨了数字聚合酶链反应（ddPCR）监测病原在预测预后方面的价值，发现通过ddPCR连续监测，可以看到病原体的快速下降，其与PCT的下降呈线性关系。所以，类似ddPCR这种敏感的病原体监测方法，不仅可以在基线进行病原学诊断，还可以在治疗后进行疗效判断。

在过去10年中，基于深度学习（DL）的算法已经被开发和测试，机器学习可以有效帮助临床医师识别感染性/非感染性肺病病变。研究发现，在常规胸片区分感染性/非感染性疾病以及细菌性/病毒性肺炎中，深度学习组与对照组相比具有较高的敏感性、特异性，诊断效能优异，而在COVID-19大流行期间，机器学习也在新冠相关重症肺炎的识别中发挥重要作用。随着大数据时代的到来，人工智能在医学领域将会发挥越来越重要的作用，结合数字PCR，多组学分析、单细胞测序以及人工智能等技术，通过整合PCR快速病原学检测结果，影像学资料，危险因素及感染性疾病的流行病学特征，更高效协助临床医生快速识别SCAP患者，对治疗方案进行指导与干预，对疾病过程进行动态监测，帮助临床医师进行及时的方案调整。

2. SCAP患者谨慎使用激素作为辅助治疗

SCAP是ARDS最常见的原因之一。即使早期给予适当的抗生素治疗，SCAP并发ARDS的患者死亡率仍然高达30%，持续升高的肺部和全身炎症反应是CAP死亡率增加的原因之一。目前，最大的一项关于糖皮质激素在SCAP中应用的研究是在美国退伍军人中进行的双盲、随机、安慰剂对照临床试验，该研究招募了来自42个退伍军人事务医疗中心的586例患者，在入院72~96小时后进行评估分组，干预组在静脉注射甲强龙40 mg负荷剂量后以40 mg/d的剂量连续使用7天，并在后续20天的治疗过程中逐渐减少。随机分层分组。甲强龙干预组和安慰剂组60天、90天、1年死亡率无显著差异，两组患者的次要结局和预后无显著差异，但干预组的机械通气持续时间显著减少了3天。而在更早的一项研究中发现，与单独使用抗生素相比，在SCAP患者（PSI Ⅳ类和Ⅴ类）中，激素合并抗生素治疗可以显著降低医疗成本。尽管也有一些荟萃分析结果提示糖皮质激素在SCAP中应用可以降低患者的总体死亡率，但目前指南推荐，对于流感或流感合并细菌感染导致的SCAP患者不应使用激素治疗，但COVID-19患者激素治疗可获益。事实上，我们不能讨论糖皮质激素在SCAP中的使用价值是正面还是负面，而是应该辩证地看待，例如激素在流感患者中的正面使用价值就鲜有证据，而在COVID-19患者中的证据比较多。

一项来自法国的多中心、双盲、随机、对照Ⅲ期临床试验评估入住ICU的成年患者接受氢化可的松200 mg/d静脉注射4～7天的疗效。结果发现：接受氢化可的松治疗的患者在第28天的死亡风险低于接受安慰剂治疗的患者。两组髋关节坏死、感染、胃肠道出血风险均无明显差异。有关SCAP患者糖皮质激素治疗的临床获益研究结果有一定的差异，应根据患者具体的免疫表型谨慎选择激素的使用。糖皮质激素仅在特定类型的SCAP患者中获益，例如明显高炎症反应者，感染性休克和肾上腺皮质功能相对不全患者。而某些特定类型的生物标志物（例如：鞘氨醇1-磷酸），可协助筛选激素获益患者。

3. NIV/HFNO在不同SCAP患者中的个体化治疗

NIV和HFNO是两种常见的呼吸支持方法，用于减少呼吸功，稳定供氧，避免插管，降低急性非高碳酸血症性呼吸衰竭患者的死亡率。NIV和HFNO已在6项包括CAP患者的大型试验中进行了研究，共有451例NIV患者与399例接受标准氧疗的患者进行了比较，其中一些研究比较了标准氧疗和头盔式NIV，研究提示头盔式NIV在减少患者呼吸功方面更有效，特别是PaO2/FiO2<150 mmHg的患者；但患者28天、90天或6个月的总体死亡率没有差异。一项比较HFNO与常规氧疗的研究发现，HFNO组降低了住院死亡率和90天死亡率。指南建议如评估SCAP患者不需要立即插管，NIV或HFNO可替代常规氧疗，但NIV和HFNO在SCAP中的选择现有证据尚未明确。NIV或HFNO治疗SCAP需警惕治疗失败的风险，NIV或HFNO治疗导致的插管延迟会带来更高的死亡风险。

目前预测SCAP的模型越来越多，基于预测模型和常见的CAP评分系统可用于初步识别可能的SCAP，决定最佳的护理地点。SCAP的诊断应基于临床特征加上综合的影像学、实验室和微生物学检测，快速病原体检测技术的应用有利于尽早明确病原体。未来可能基于基因组学的预测指标会更有指向性。

在治疗策略方面，特别强调基于指南的规范的经验性治疗和快速的病原学评估和诊断，分子诊断在SCAP的病原学诊断中占有一席之地。一经确诊，SCAP应尽快开始经验性抗菌治疗。抗感染药物选择应根据当地病原体流行病学特征、药敏试验、宿主状态、实验室检查（如PCT等）进行个体化方案调整。在抗感染治疗过程中，借助特异性生物标志物协助指导抗生素及糖皮质激素治疗时长；SCAP治疗过程中还应注意并发症包括脓肿、肺脓肿、气胸、ARDS、心血管并发症和多系统器官衰竭等发生。SCAP长期预防策略包括戒烟、疫苗接种和预防感染。

以下问题与读者共同思考，也是未来需要我们进一步努力的方向：

（1）最常见的肺炎严重程度评分是否也可用于支持免疫功能低下SCAP患者的护理地点决策?

（2）长期接受激素治疗的CAP患者和有其他免疫缺陷危险因素的患者最常见的微生物学特征是什么？

（3）新的、快速的、具有成本效益的、敏感的和特异性的诊断检测方法如何影响SCAP患者的治疗决策并改善预后？

（4）借助于多组学研究能否在通过基因组、代谢组、微生物组，发现新的微生物-宿主相互作用机制，并提高我们对宿主-病原体相互作用的认识，以明确SCAP患者的管理策略和治疗靶点？

（5）对于免疫抑制的SCAP患者，抗生素选择和治疗的持续时间如何进行调整？

（6）目前仍有争议的激素治疗是否可用于CAP患者？如果可以，哪些人群将受益于激素治疗？最佳药物、剂量、时间和给药方式是什么？

（7）NIV和HFNO能否改善CAP合并急性呼吸衰竭患者的预后？

（8）在SCAP诊断后的最初72小时内，可以减少不良结局和并发症的干预措施的最佳组合是什么？