环境科学领域新技术再度突破！机器学习与深度学习相结合，探索未知

环境科学领域十大热门方向

机器学习微生物组学

第一天

1.微生物学基础知识回顾

2.机器学习基本概念介绍

    a.什么是机器学习

    b.监督学习、无监督学习

    c.常用机器学习模型介绍

3.混淆矩阵

4.ROC曲线

第二天

R语言简介与实操

1. R语言概述

2. R studio软件与R包安装

3. R语言语法及数据类型

4. 条件语句和循环

Linux实操

1. Linux操作系统

2. Linux操作系统的安装与设置

3. 网络配置与服务进程管理

4. Linux的远程登录管理

5. 常用的Linux命令

6. 在Linux下获取基因数据

7. Shell script与Vim编辑器

第三天

微生物组常用分析方法（实操）

1. 微生物丰度分析

2. 转录组丰度分析

3. 进化树分析

4. 降维分析

第四天

机器学习在微生物组学中的应用案例分享

1. 疾病预测应用：利用机器学习基于微生物组学数据预测疾病状态

2. 肠道菌群研究：机器学习研究饮食对肠道微生物的影响

第五天

机器学习模型训练和分析（实操）

1. 加载数据及数据归一化

2. 构建训练模型（GLM, RF, SVM）

3. 模型参数优化

4. 模型错误率曲线绘制

5. 混淆矩阵计算

6. 重要特征筛选

7. 模型验证，ROC曲线绘制利用模型进行预测

利用机器学习基于微生物组学数据预测宿主表型

1. 加载数据

2. 数据归一化

3. OUT特征处理

4. 机器学习模型构建（RF, KNN, SVM, Lasso等多种机器学习方法）

5. 绘制ROC 曲线，比较不同机器学习模型模型性能评估

利用机器学习基于临床特征和肠道菌群预测疾病风险

1. 加载数据

2. 机器学习模型构建（RF, gbm, SVM等等）

3. 交叉验证

4.模型性能评估

 ------------------------------------------------------------------------------------------                                                           

深度学习解析宏基因组学

第一天

微生物宏基因组学测序技术、数据库、经典生物信息分析流程

上午 

理论讲解 

1. 环境宏基因组学测序技术 

1.1 宏条形码eDNA测序技术

1.2 16S 和 ITS 测序技术 

1.3 鸟枪测序法 

1.4 微生物全基因组测序

1.5 宏转录组测序技术 

1.6 测序平台Illumina、PacBio 、Nanopore 介绍

2. 宏基因组学数据库介绍 

3.经典的宏基因组学生物信息分析流程metaWRAP讲解如何实现序列质量控制、组装、可视化、分类分析、提取基因组草图和功能注释 

下午  

R上机实操 

1. R 入门、安装及实操

1.1 R 包安装及环境搭建

1.2 常见的R数据结构及数据类型

1.3 用R 写函数及统计画图 

2. R 上机实操metaWRAP实现宏基因组学生物信息分析流程 

2.1 序列质量控制

2.2 组装 

2.3 可视化 

2.4 分类分析 

2.5 提取基因组草图 

2.6 功能注释

第二天

深度学习识别宏基因组特征分箱、组装 

上午   

深度学习模型讲解

1.可变自动编码机及VAMB实现宏基因组分箱模型讲解

2. 深度学习实现宏基因组组装方法MetaVelvet-DL模型讲解 

下午  

深度学习模型Python代码解析及GPU服务器上机实操 1.Linux 操作系统 

1.1 常用的Linux 命令

1.2 Vim 编辑器

1.3 基因组数据文件管理, 修改文件权限

1.4 查看探索基因组区域

2.Python 语言基础 

2.1.Python 包安装和环境搭建

2.2.常见的数据结构和数据类型 

3. 深度学习模型可变自动编码机及VAMB代码解析及复现上机实操

4. 深度学习模型MetaVelvet-DL 代码解析及复现上机实操 

第三天

深度学习模型实现宏基因组分类 

上午    

深度学习模型讲解 

1. Transformer 识别噬菌体基因组PhaMer 模型讲解 

2. 免比对的深度学习分类宏基因组方法seeker模型讲解

3. 深度学习解析肠道菌群基因组方法DeepMicrobes模型讲解 

下午  

深度学习模型Python代码解析及GPU服务器上机实操

1. 深度学习模型PhaMer代码解析及复现上机实操 

2. 深度学习模型seeker代码解析及复现上机实操

3. 深度学习模型DeepMicrobes 代码解析及复现上机实操 

第四天 

深度学习模型预测疾病及病毒宿主交互关系

上午     

深度学习模型讲解

1. 可解释性深度学习从宏基因组中预测疾病 IDMIL 模型讲解 

2. 深度学习从病毒宏基因组中解析解析病毒宿主交互VIDHOP模型讲解

3. 深度学习从人基因组中预测 HTLV-1 病毒与宿主结合位点DeepHTLV模型 讲解 

下午 

深度学习模型Python代码解析及GPU服务器上机实操 1. 深度学习模型IDMIL代码解析及复现上机实操 

2. 深度学习模型VIDHOP代码解析及复现上机实操 

3. 深度学习模型DeepHTLV代码解析及复现上机实操 

第五天

深度学习模型预测耐药基因及微生物群落功能 

上午    

深度学习模型讲解 

1. 深度学习从宏基因组中预测抗生素耐药性基因ARGnet模型讲解

2. 深度学习融合多组学数据从宏基因组中预测微生物群落基因功能HOPE 模型讲解 

下午

深度学习模型Python代码解析及GPU服务器上机实操 

1. 深度学习模型ARGnet代码解析及复现上机实操

2. 深度学习模型HOPE代码解析及复现上机实操

机器学习代谢组学

第一天

A1 代谢物及代谢组学的发展与应用

（1） 代谢与生理过程；

（2） 代谢与疾病；

（3） 非靶向与靶向代谢组学；

（4） 空间代谢组学与质谱成像（MSI）；

（5） 代谢组学与药物和生物标志物；

（6） 代谢流与机制研究。

A2 代谢通路及代谢数据库

（1） 几种经典代谢通路简介；        

（2） 三大常见代谢物库：HMDB、METLIN 和 KEGG; 

（3） 代谢组学原始数据库：Metabolomics Workbench 和 Metabolights.

A3 参考资料推荐

A4 代谢组学实验流程简介 

A5 色谱质谱硬件与原理解析

（1） 色谱分析原理与构造；

（2） 色谱仪和色谱柱的选择；

（3） 色谱的流动相：梯度洗脱法；

（4） 离子源、质量分析器与质量检测器解析；

（5） 质谱分析原理及动画演示；

（6） 色谱质谱联用技术（LC-MS）；

第二天

B1 代谢物样本处理与抽提

（1） 各种组织、血液和体液等样本的提取流程与注意事项；

（2） 代谢物抽提流程与注意事项；

（3） 样本及代谢物的运输与保存问题；

B2 LC-MS 数据质控与搜库 

（1） LC-MS 实验过程中 QC 和 Blank 样本的设置方法；

（2） LC-MS 上机过程的数据质控监测和分析；

（3） 代谢组学上游分析原理——基于 Compound Discoverer 与 Xcms 软件；

（4） Xcms 软件数据转换、提峰、峰对齐与搜库；

B3 R 软件基础

（1） R 和 Rstudio 的安装；

（2） Rstudio 的界面配置；

（3） R 中的基础运算和统计计算；

（4） R 中的包：包，函数与参数的使用；

（5） R 语言语法，数据类型与数据结构；

（6） R 基础画图；

B4 ggplot2 

（1） ggplot2 简介

（2） ggplot2 的画图哲学；

（3） ggplot2 的配色系统；

（4） ggplot2 数据挖掘与作图实战；

第三天

机器学习

C1 有监督式机器学习在代谢组学数据处理中的应用

（1） 人工智能、机器学习、深度学习的关系；

（2） 回归算法：从线性回归、Logistic 回归与 Cox 回归讲起；

（3） PLS-DA 算法：PCA 降维后没有差异的数据还有救吗？

（4） VIP score 的意义及选择；

（5） 分类算法：决策树，随机森林和贝叶斯网络模型；

C2 一组代谢组学数据的分类算法实现的 R 演练

(1) 数据解读；

(2) 演练与操作；

C3 无监督式机器学习在代谢组学数据处理中的应用 

（1） 大数据处理中的降维；

（2） PCA 分析作图；

（3） 三种常见的聚类分析：K-means、层次分析与 SOM

（4） 热图和 hcluster 图的 R 语言实现；

C4 一组代谢组学数据的降维与聚类分析的 R 演练

(1) 数据解析；

(2) 演练与操作；

第四天

D1 在线代谢组分析网页 Metaboanalyst 操作 

（1） 用 R 将数据清洗成网页需要的格式；

（2） 独立组、配对组和多组的数据格式问题；

（3） Metaboanalyst 中的上游分析（原始数据峰提取、峰对齐与搜库） 

（4） Metaboanalyst 的 pipeline 以及参数设置和注意事项；

（5） Metaboanalyst 的结果查看和导出；

（6） Metaboanalyst 的数据编辑；

（7） 全流程演练与操作。

D2 代谢组学数据清洗与 R 语言进阶

（1） 代谢组学中的 t、fold-change 和响应值；

（2） 数据清洗流程；

（3） R 语言 tidyverse；

（4） 数据预处理：数据过滤与数据标准化（样本的 Normalization 和代谢物的 Scaling）；

（5） 代谢组学数据清洗演练；

第五天

E1 文献数据分析部分复现（1 篇）

（1） 文献深度解读；

（2） 实操：从原始数据下载到图片复现；

（3） 学员实操。

E2 机器学习与代谢组学顶刊解读（3 篇）；

（1） Signal Transduction and Targeted Therapy 一篇有关饥饿对不同脑区代谢组学影响变 化的小鼠脑组织代谢图谱类的文献；(数据库型)

（2） Cell 一篇代谢组学孕妇全程血液代谢组学分析得出对孕周和孕产期预测的代谢标志物 的文献；(生物标志物型) 

（3） Nature 一篇对胰腺癌患者肠道菌群的代谢组学分析找到可以提高化疗效果的代谢物的 文献。(机制研究型）

CRISPR-Cas9基因编辑

第一天

基因编辑简介

1.基因编辑基本概念介绍

2.使用单基因遗传病数据库 (实操)

3. 5524种单基因遗传病的发病率及对应基因

4.使用网站查找突变位点周围碱基选择基因编辑工具(实操)

5.基因编辑历史

6.TALEN

7.Zinc finger

8.Base editor

9.Prime editor

第二天

1.如何选择正确Cas9蛋白类型

2.单碱基编辑(base editor) gRNA设计和软件(实操)

3.sgRNA修饰

4.手动设计PegRNA的八个要点(实操)

5.七种PegRNA辅助设计软件

6.查找不同PAM的Cas9的碱基序列

7.设计Cas9 mRNA及其体外转录所需的DNA

8.如何设计深度测序(NSG)所需的引物

9.如何准备深度测序(NGS)所需样品

10. Sleeping beauty

11. PiggyBac

12.肽核酸Peptide nucleic acids

13.外显子跳读Exon skipping

14.介绍CRISPR knock out库 (GeCKO v2.0)

15.简单介绍Base editing在微生物中的应用

第三天

1.AAV递送(组织靶向)

2.脂质体递送

3.核糖核蛋白递送

4.高分子递送

5.Viral like particles递送

6.外泌体递送

7.无机纳米粒递送

8. 电转

9. 超声

10. 显微注射

11. PAM高通量筛选的6篇文章

12. Cas9-DNA-gRNA晶体结构

13.单基因遗传病细胞订制

14.单基因遗传病动物模型定制

第四天

1.动物模型

2.质粒

3.分子克隆基础

4.AAV设计(实操)

5. NGS引物设计

6. NGS测序结果分析

7.Base editing文章分析

8.Prime editing 相关的87篇研究文章概览

9.如何提高Prime editing效率

10.NGS引物设计

11.NGS测序结果分析

第五天

1.基因编辑已经批准的药物

2. 临床试验

3.主要公司、科学家和专利

4.副作用和退市的产品

5.FDA政策

6.CRISPR在诊断中的应用

7.CRISPR library

8.CRISPR与单细胞测序

9. CRISPR与表观遗传学

10. CIRPSR在植物学中的应用

11. CRISPR在微生物学中的应用

12. NGS类型及原理

13. 3个基因序列的数据库(涵植物基因)

14. 2023年BE和PE领域热点

15. 设计课题与评价(实操)                                                             

深度学习在基因组学中的应用

第一天

理论部分

深度学习算法介绍

1.有监督学习的神经网络算法

1.1全连接深度神经网络DNN在基因组学中的应用举例

1.2卷积神经网络CNN在基因组学中的应用举例

1.3循环神经网络RNN在基因组学中的应用举例

1.4图卷积神经网络GCN在基因组学中的应用举例

2.无监督的神经网络算法

2.1自动编码器AE在基因组学中的应用举例

2.2生成对抗网络GAN在基因组学中的应用举例

基因组常用深度学习框架

1.介绍深度学习工具包tensorflow, keras，pytorch

2.在工具包中识别深度学习模型要素

2.1.数据表示

2.2.张量运算

2.3.神经网络中的“层”

2.4.由层构成的模型

2.5.损失函数与优化器

2.6.数据集分割

2.7.过拟合与欠拟合

基因组学基础

1.基因组数据库

2.表观基因组

3.转录基因组

4.蛋白质组

5.功能基因组

实操内容

1.Linux操作系统

1.1常用的Linux命令

1.2 Vim编辑器

1.3基因组数据文件管理, 修改文件权限

1.4查看探索基因组区域

2.Python语言基础

2.1.Python包安装和环境搭建

2.2.常见的数据结构和数据类型

3.安装深度学习工具包tensorflow, keras，pytorch，在工具包中识别深度学习模型要素

第二天

理论部分

1.介绍keras_dna平台，搭建基因组学常用深度学习应用案例

2.深度学习模型DeepG4从Chip-Seq及DnaseSeq中识别基序特征G4

实操内容

1.基因组数据处理搭建深度学习模型

1.1安装并使用keras_dna处理各种基因序列数据如BED、 GFF、GTF、BIGWIG、BEDGRAPH、WIG等

1.2使用keras_dna设计深度学习模型

1.3使用keras_dna分割训练集、测试集

1.4使用keras_dna选取特定染色体的基因序列等

2.使用keras_dna平台复现DeepG4模型，从Chip-Seq中识别G4特征

第三天

理论部分

深度学习在基因调控预测中的应用

1.selene_sdk预测DNA甲基化及转录调控因子等DeepSEA

2.循环神经网络RNN从RNA序列中预测pre-miRNA，dnnMiRPre

实操内容

复现卷积神经网络CNN识别基序特征DeepG4、基因调控因子DeepSEA，

1.安装selene_sdk，复现DeepSEA预测DNA甲基化，非编码基因变异等基因调控因子

2.复现循环神经网络RNN工具 dnnMiRPre，从RNA-Seq中预测pre-miRNA 

第四天

理论部分

深度学习在预测疾病表型及生物标志物上的应用

1.从高维基因表达数据中识别乳腺癌分型的自动编码机深度学习工具DeepType

2.深度学习在识别拷贝数变异DeepCNV模型

实操内容

1.复现DeepType，从METABRIC乳腺癌数据中区分乳腺癌亚型

2.解析DeepType中新的乳腺癌亚型的标志基因

3.复现DeepCNV利用SNP微阵列联合图像分析识别拷贝数变异

第五天

理论部分

深度学习在预测药物反应机制上的应用

1.联合肿瘤基因标记及药物分子结构预测药物反应机制的深度学习工具SWnet

实操内容

1.预处理药物分子结构信息

2.计算药物相似性

3.在不同数据集上构建self-attention SWnet

4.评估self-attention SWnet

5.构建多任务的SWnet

6.构建单层SWnet

7.构建带权值层的SWnet                                                               

深度学习在质谱蛋白组学中的应用

第一天

蛋白质组学测序技术及数据库

上午

理论讲解

1.蛋白质组学测序质谱技术

2.介绍蛋白质组学数据库

3.深度学习解析蛋白质组学模型介绍

下午GPU服务器上机实操

1.Linux操作系统

1.1常用的Linux命令

1.2 Vim编辑器

1.3基因组数据文件管理, 修改文件权限

1.4查看探索基因组区域

2.Python语言基础

2.1.Python包安装和环境搭建

2.2.常见的数据结构和数据类型

第二天

深度学习识别质谱测序中蛋白质肽的理化性质

上午 

理论讲解

1.深度学习模型预测色谱法保留时间及碎片离子浓度Prosit

2.深度学习预测质谱测序中截面碰撞CCS工具DeepCollisionalCrossSection

3.深度学习预测单细胞蛋白组学覆盖率DeepSCP模型

下午 

深度学习模型Python代码解析及GPU服务器上机实操

1.复现深度学习模型预测色谱法保留时间及碎片离子浓度Prosit模型

2.复现深度学习预测质谱测序中截面碰撞工具DeepCollisionalCrossSection

3.复现深度学习预测单细胞蛋白组学覆盖率DeepSCP模型

第三天

深度学习识别肽及肽组装

上午 理论讲解

1.深度学习从宏蛋白组学中识别肽 DeepFilter模型

2.深度学习从蛋白质数据库中识别肽DeepDIA模型

3.深度学习实现肽组装DeepNovo 及DeepNovo-DIA模型

下午 

深度学习模型Python代码解析及GPU服务器上机实操

1.复现深度学习从宏蛋白组学中识别肽 DeepFilter模型

2.复现深度学习从蛋白质数据库识别肽DeepDIA模型

3.复现深度学习实现肽组装DeepNovo及DeepNovo-DIA模型

第四天

深度学习识别翻译后修饰结合位点识别疾病及药物靶点

上午 

理论讲解 

1.胶囊网络深度学习模型预测翻译后修饰结合位点模型CapsNet_PTM

2.注意力机制深度学习预测MHC I 结合位点ACME模型 

3.深度学习模型PUFFIN量化Peptide-MHC结合不确定性提升药物设计中高亲和力肽筛选

4.深度学习模型预测癌症抗原ACP-MHCNN 模型

下午 

深度学习模型Python代码解析及GPU服务器上机实操

1.复现胶囊网络深度学习模型预测翻译后修饰结合位点模型CapsNet_PTM

2.复现注意力机制深度学习预测pan-specific MHC I 结合位点ACME模型 

3.复现深度学习模型PUFFIN量化Peptide-MHC结合不确定性提升药物设计中高亲和力肽筛选

4.复现深度学习模型预测癌症抗原ACP-MHCNN模型

第五天

深度学习识别蛋白质功能

上午 

理论讲解

1.深度学习模型3D卷积网络预测蛋白质-蛋白质相互作用DeepRank

2.深度学习模型量化蛋白质表达DLNetworkForProteinAbundance

3.基于自然语言注意力机制深度学习模型预测蛋白质功能SPROF-GO

4.深度学习模型PCfun 预测蛋白质复合物Gene Ontology功能

下午 

深度学习模型Python代码解析及GPU服务器上机实操

1.复现深度学习模型3D卷积网络预测蛋白质-蛋白质相互作用DeepRank

2.复现深度学习模型量化蛋白质表达DLNetworkForProteinAbundance

3.复现基于自然语言注意力机制深度学习模型预测蛋白质功能SPROF-GO

4.复现深度学习模型PCfun 预测蛋白质复合物Gene Ontology功能

07

第一天

蛋白质结构及分子动力学基础

a）蛋白质设计概述

b）蛋白质结构基础 

pdb文件格式详解

数据库详解

同源建模

c）分子动力学基础

分子-蛋白对接

蛋白-蛋白对接

可视化软件pymol使用

AMBER分子动力学模拟

高斯加速分子动力学模拟

模拟轨迹RG,RMSD,RMSF,二级结构变化，PCA分析

MM-GB/PBSA方法计算结合自由能

实践范例: 蛋白和小分子配体的分子动力学模拟

第二天

机器学习与深度学习基本知识

a）经典模型

线性及非线性映射：线性回归、逻辑回归

聚类：K-近邻聚类

核方法：支持向量机

树方法：决策树、随机森林

神经网络：多层感知机

机器学习药物筛选分类案例实操

b）深度学习

深度神经网络DNN

卷积神经网络CNN

循环神经网络RNN

深度学习常用的loss介绍

模型评估与优化方法

  评估指标：准确率、召回率、F1分数等

  优化方法：正则化、Dropout等

超参数调优

  超参数对于模型的影响

  网格搜索、随机搜索

基于蛋白和分子图结构的深度学习案例实操

c）前沿架构原理及实操

Transformer

BERT

GPT

ViT

第三天

蛋白结构预测及其下游应用

a）蛋白结构预测背景介绍

b）Rosettafold和alphafold

AF和AF2的差异与创新

AF3的差异与创新

Alphafold使用详解

AlphaFold 3和AlphaFold 2的区别（包含实践示范：如何使用AlphaFold 3大模型开源服务器进行蛋白质结构预测以及相互作用预测）

Rosettafold详解

c）基于Alphafold的下游应用

基于AF的蛋白-蛋白对接/蛋白-多肽对接

利用AF2做多构象预测和功能发现

基于AF2的环肽设计

d）trrosetta幻想设计

e）基于ProteinMPNN的蛋白质设计

MPNN模型简介

设计流程

方法比较

第四天

蛋白质的从头生成模型

a）扩散模型

b）RFdiffusion实现蛋白结构设计

蛋白Binder生成

蛋白骨架设计

单体蛋白从头生成

多聚体蛋白从头生成

RoseTTAFold All-Atom大模型的介绍

c）Chroma的基本构架与实现

蛋白构象空间全空间采样

d）ProteinGenerator蛋白质骨架与序列设计

与rfdiffusion的异同

e）蛋白设计案例实操

第五天

lecture5 蛋白大语言模型的应用

a）ProGEN与ProGEN2

模型构架讲解

与基于结构方法的比较

性能与改进 

b）ESM-fold

ESM-fold的基本架构

ESMfold网络讲解

ESMFold大模型的实操

与alphafold方法的对比

ESM-fold的性能评估

c） 基于大语言模型的下游应用

孤儿蛋白结构的预测

大型蛋白复合物结构预测

d）多肽设计概览

基于RFdiffusion实现多肽设计

基于AF2的环肽设计

e）妙用ChatGPT

GPT直接用于生物体系的探索

CADD计算机辅助药物设计

第一天

导论与基础

1. 蛋白质三维结构的预测对于药物发现的重要性

1.1 同源建模

1.2 从头建模

2. 蛋白质（酶/靶点）活性位点在药物发现的重要性

3. 药物发现中的关键结构特征（特别是小分子）

4. 药物辅助发现常用的计算方法

4.1 分子对接

4.2 虚拟筛选

4.3 分子动力学模拟

4.4 其他

PDB数据库的介绍

1.1 检索蛋白

1.2 页面功能及解读

1.3 数据的下载

1.4 PDB文件格式的解读

2. PyMol

2.1 软件介绍

2.2 基本操作介绍

2.3 蛋白及小分子表面图、静电势表示

2.4 绘制相互作用图及制作简单动画

第二天

同源建模

1. 同源建模原理介绍

1.1 同源建模的功能及使用场景

1.2 同源建模的方法

2. Swiss-Model 同源建模；

2.1 同源蛋白的搜索（blast等方法）

2.2 蛋白序列比对

2.3 蛋白模板选择

2.4 蛋白模型搭建

2.5 模型评价（蛋白拉曼图）

2.6 蛋白模型优化                       

实例讲解与练习：用2019-nCoV spike蛋白序列建模，根据相应参数和方法评价模型

小分子构建

1. ChemDraw软件介绍

1.1 小分子结构构建

1.2 小分子理化性质（如分子量、clogP等）计算

1.3 分别构建大环、氨基酸、DNA、RNA等分子

小分子化合物库

2 小分子数据库

2.1 DrugBank、ZINC、ChEMBL等数据库介绍及使用

2.2 天然产物、中药成分数据库介绍及使用

第三天

 分子对接基础

1.1 分子对接原理

1.2 分子对接分类

1.3 分子对接打分函数

2. 常规分子对接实践

2.1 对接的执行

2.1.1 药物分子配体的准备

2.1.2 蛋白受体的准备

2.1.3 受体格点计算

2.1.3 执行半柔性对接

对接结果评价

1.2.1 晶体结构构象进行对比

1.2.2 能量角度评价对接结果

1.2.3 聚类分析评价对接结果

1.2.4 最优结合构象的选择

2 对接其他方式的实现

第四天

1 柔性对接

1.1 小分子配体优化准备

1.2 蛋白受体的准备

1.3 柔性残基的定义

1.4 蛋白受体格点计算

1.5 柔性对接计算及结果评价

1.6 半柔性对接与柔性对接比较与选择

2 柔性对接其他方式的实现

下午

基于受体的药物发现

1 虚拟筛选的准备

1.1 小分子文件的不同格式

1.2 openbabel最实用功能的介绍

1.3 小分子不同格式的转化

2. 基于对接的虚拟筛选

2.1 虚拟筛选定义、流程构建及演示

2.2 靶点蛋白选择、化合物库获取

2.3 虚拟筛选

2.4 结果分析（打分值、能量及相互作用分析）

第五天

一些特殊的分子对接

1.小分子-小分子对接

1.1小分子-小分子相互作用简介

1.2小分子结构预处理

1.3小分子-小分子对接（糖-小分子为例）

1.4对接结果展示与分析

2. 蛋白-核酸对接

3. 蛋白-蛋白对接

下午

基于配体的药物发现

1. 3D-QSAR模型构建（Sybyl软件）

1.1 小分子构建

1.2 创建小分子数据库

1.3 小分子加电荷及能量优化

1.4 分子活性构象确定及叠合

1.5 创建3D-QSAR模型

1.6 CoMFA和CoMSIA模型构建

1.7 测试集验证模型

1.8 模型参数分析

1.9 模型等势图分析

1.10 3D-QSAR模型指导药物设计

第六天

1. linux系统介绍

2.常用命令介绍

3. linux上程序的安装（gromacs）

下午

MD实践一：溶剂化下蛋白质分子动力学模拟

全面熟悉分子动力学模拟的一般流程

第七天

MD实践二：溶剂化下蛋白质-配体的分子动力学模拟

掌握处理非标准残基的力场拟合

下午

分子动力学模拟中的常用分析命令

蛋白-配体结合自由能的结算

AIDD人工智能药物发现与设计

第一天

AIDD概述及药物综合数据库学习

1.人工智能辅助药物设计AIDD概述

2.安装环境

1.anaconda

2.vscode

3.虚拟环境

4.切换pip和conda镜像源

3.第三方库基本使用方法

1.numpy （数据计算工具）

2.pandas （数据清洗工具）

3.matplotlib （结果可视化绘图工具）

4.requests （数据库爬虫工具）

4.多种药物综合数据库的获取方式

1.KEGG（requests爬虫）

2.Chebi（libChEBIpy）

3.PubChem（pubchempy / requests）

4.ChEMBL（chembl_webresource_client）

5.BiGG（curl）

5.DeepChem集成MoleculeNet数据库介绍及下载

第二天

机器学习辅助药物设计

1.机器学习理论知识概述

2.机器学习种类：

1.监督学习

2.无监督学习

3.强化学习

3.典型机器学习方法

1.决策树

2.支持向量机

3.朴素贝叶斯

4.神经网络

5.卷积神经网络

4.模型的评估与验证：准确率、精确率、召回率、F1分数、ROC曲线、AUC计算，平均绝对误差、均方差、R2分数、可释方差分数，交叉验证等

5.sklearn工具包基本使用

6.化合物编码方式和化合物相似性理论知识

7.rdkit工具包的关于分子的基本使用

1.RDKit安装

2.基于RDKit的分子读写

3.基于RDKit的分子绘制

4.基于RDKit的分子指纹与分子描述符

5.基于RDKit的化合物相似性与子结构

6.基于 RDKit 与 Python3 的构象与 RMSD 计算

8.项目实战

1.项目实战1：基于ADME和Ro5的分子筛选

2.项目实战2：基于化合物相似性的配体筛选

3.项目实战3：基于化合物相似性的分子聚类

4.项目实战4: 基于机器学习的生物活性预测

5.项目实战5：基于机器学习的分子毒性预测

第三天

图神经网络辅助药物设计

1.图神经网络基础知识

1.框架介绍: PyG，DGL，TorchDrug

2.图神经网络消息传递机制

3.图神经网络数据集设计

4.图神经网络节点预测、图预测任务和边预测任务实战

2.项目实战1: 基于DeepChem进行分子特征提取及图卷积搭建

3.项目实战2：基于图神经网络的分子毒性预测

1.SMILES分子数据集构建PyG图数据集

2.基于GNN进行分子毒性预测

4.项目实战3：基于图神经网络的蛋白质-配体相互作用预测

1.蛋白质分子图形化，构建PyG图数据集

2.基于GIN进行网络搭建及相互作用预测

第四天

自然语言处理辅助药物设计

1.自然语言处理概述

1.文本类语言的向量表示方法

2.Encoder-Decoder模型

3.循环神经网络模型

4.Seq2seq模型

5.Attention注意力机制

6.Transformer模型

2.项目实战

1.基于无监督的Seq2Seq模型进行分子表示学习

2.基于Transformer模型的反应表示方法

3.基于自然语言处理的化学反应分类任务

4.基于BERT模型的化学反应产量预测任务

第五天

药物设计项目实战

1.分子生成与药物设计

1.基于 RDKit 处理化学信息学中的反应方程式

2.基于 RDKit 绘制化学反应

3.基于 RDKit 和 SMARTS 的化学反应处理

4.基于RDKit的化学反应指纹与化学反应相似度计算、

5.基于 RDKit 通过 SMARTS 定义反应模式来生成反应产物

2.蛋白质相关与药物设计

1.蛋白质数据库介绍与相关数据爬取

1.PDB数据库

2.UniProt数据库

2.基于RDKit的蛋白质基本处理

3.项目实战1：基于NGLView可视化的蛋白质-配套相互作用

4.项目实战2: 基于机器学习的蛋白质-配体相互作用亲和力预测

5.项目实战3: 基于蛋白质三维结构使用原子卷积网络的进行蛋白质-配体相互作用预测

6.项目实战4：基于序列的蛋白质属性预测

7.项目实战5：基于结构的蛋白质属性预测

蛋白晶体结构解析

第一天

蛋白质结晶前准备

课程介绍和蛋白质结构功能基本介绍

提纯蛋白质,确定浓度、pH值、缓冲液等条件,控制蛋白质稳定性等。

1、目的蛋白质信息检索与调查

- 利用生物信息学工具搜集目标蛋白质的基因序列、结构域、同源蛋白质的信息

- 分析目标蛋白质的理化性质,如分子量、等电点、聚合程度、稳定性等

2、质粒制备

- 设计引物,克隆目标基因到表达载体

- 转化表达宿主,提取重组质粒

- 质粒测序等验证目标基因插入

3、蛋白质纯化

- 选择合适的诱导表达等条件,表达可溶性或不溶性重组蛋白

- 裂解菌体,释放重组蛋白质

- 蛋白质纯化:亲和层析、离子交换层析、凝胶过滤等层析技术的原理和实践等

4、蛋白质不表达和包涵体问题

- 分析不表达的原因,优化诱导条件

- 改进溶解缓冲液条件,提高蛋白从包涵体中释放

5、蛋白质活性鉴定

- 进行Western Blot或酶活性实验验证蛋白质活性

6、蛋白质结晶前分析

- 测定蛋白质的纯度、聚合状态、稳定性等

- 优化缓冲液条件,调整蛋白质到适宜的pH和离子浓度等

第二天

蛋白质结晶与衍射数据收集

利用协同结晶筛选获得蛋白质结晶,在同步辐射光源下收集衍射数据。

1、蛋白质结晶

- 蛋白质结晶的基本原理

- 蛋白质结晶的影响因素

- 蛋白质结晶的基本方法

- 结晶条件筛选策略- 结晶条件筛选策略

- 没有晶体或者改善晶体质量的策略

- 晶体后处理

- 晶体冻存的基本原理和策略

2、SSRF（同步辐射光源） 的介绍

- SSRF简介

- SSRF的光源优势

- SSRF的实验站介绍

3、蛋白质晶体衍射数据收集

- X射线结晶学基本原理

- 晶体探针和晶体定位

- 晶体测试和优化

- 衍射数据收集参数设定和收集策略

- 衍射数据处理和分析

第三天

蛋白质晶体结构解析软件安装

安装相关计算机程序,如Phenix, XDS, Pymol等用于后续的数据处理与模型建立。

1、下载和安装简要介绍

2、蛋白质晶体结构解析软件安装

- CCP4安装

- Phenix安装

- Coot安装

- PyMol安装

- 其他结构解析支持软件安装

依次介绍CCP4、Phenix、Coot、PyMol等主要的结构解析软件的下载和安装方法。也可以介绍一些结构解析中需要的其他软件工具的安装。

Index、integrate与scale & merge等软件使用和介绍

利用软件index及integrate衍射点,scale& merge等处理衍射数据以校正强度。 

1、晶体结构学基础知识

- 晶体学中的衍射理论基础

- 布拉格定律和倒易空间

- 晶体的对称性

2、蛋白质晶体结构解析流程

- 蛋白质的表达与纯化

- 蛋白质的结晶

- X射线晶体学数据收集

- 晶体结构解析流程概述

3、Index和integrate

- Indexing的目的和原理

- Integration的目的和过程

4、Scale & merge

- Scale & merge的目的——校正数据

- Scale& merge常用方法

5、使用Scala/XSCALE/Aimless等进行Scale & merge

- Scala/XSCALE/Aimless等软件介绍

- Scala/XSCALE/Aimless进行数据scale& merge的步骤

6、使用HKL2000进行index、integrate和scale & merge

- HKL2000软件介绍

- 使用HKL2000进行indexing

- 使用HKL2000进行integration

- 使用HKL2000进行scaling & merge

第四天

相位解析、电子密度重构、分子结构模型构建修正和优化与结构提交

利用直接法/分子置换法/M(S)AD/M(S)IR 等等相位解析方法确定蛋白质框架,手动模型构建余下结构,进行修正和优化后达到标准后提交蛋白质坐标库。

1、 直接法/分子置换法/M(S)AD/M(S)IR 等方法解析相位

（1）直接法/分子置换法/M(S)AD/M(S)IR等的基本原理

(2) 直接法/分子置换法/M(S)AD/M(S)IR等的目的

(3) 常用的软件介绍

(4) 直接法/分子置换法/M(S)AD/M(S)IR等的具体操作步骤

2．电子密度修饰：

（1）电子密度修饰的基本原理：

（2）电子密度修饰的目的

（3）电子密度修饰的常用软件介绍

（4）电子密度修饰的具体操作步骤

3．电子密度重构

（1）电子密度重构的目的和基本原理

（2）电子密度重构的操作

4、蛋白质晶体结构模型构建

(1) 蛋白质序列比对确定构建起始模型

(2) 主链构建方法

(3) 侧链构建方法

(4) 构建完成后的模型检查

5、蛋白质晶体结构修正与优化

(1) 能量最小化原理 

(2) 模拟退火原理

(3) 分子动力学模拟原理

(4) 优化过程中的评估标准

（5）结构修正常用软件介绍

（6）结构修证的具体操作步骤

6、蛋白质晶体结构验证

（1）结构验证的目的和基本原理

(2) Ramachandran图分析

(3) 各类键长和键角分布

(4) 密接点分析

(5) B因子分布

(6) 电子密度匹配度评价

（7）各种指标与统计数据

7、蛋白质晶体结构提交到PDB

(1) PDB数据提交要求

(2) 各项验证确认无误后压缩需提交文件

(3) 在PDB网站提交表单,上传文件,等待审核结果，回复信息

第五天

蛋白质晶体结构展示与分析 、结构与功能的关系

5.1 利用Pymol等软件分析并展示蛋白质的二级结构、三级结构,活性口袋等结构信息。

1、pdb格式文件简介

- pdb文件概述:包含蛋白质晶体学数据的标准格式

- 原子坐标:记录每个原子的xyz坐标

- 温度因子:记录每个原子的热运动参数

- 二级结构:记录α螺旋和β片层的位置

- 结构注解:记录配体、酶活性中心等重要结构信息

2、PyMOL制作蛋白质晶体结构图 

- PyMOL简介:流行的分子可视化软件

- 加载pdb文件

- 显示蛋白质链、α螺旋和β片层

- 调整视角、变色和放大关键结构

- 导出高质量图像3、使用PyMOL制作蛋白质配体结合位点信息

- 识别蛋白质与配体的相互作用

- 突出显示配体结合位点残基

- 在结合位点生成表面模型

- 制作配体结合位点的特写图

4、使用PyMOL调查蛋白质的温度因子B-factors

- 显示温度因子putty图

- 分析柔性域和稳定域

- 与酶活性中心和功能位点的关系

5、使用PyMOL重叠对比不同的蛋白质晶体结构

- 载入不同状态的pdb文件

- 重叠对齐蛋白质结构

- 比较构象变化,如酶动力学过程中的不同中间状态6、使用PyMOL显示蛋白质晶体结构中配体的电子密度图

- 加载包含配体密度的pdb文件

- 显示2Fo-Fc 和 Fo-Fc电子密度图

- 检查配体与电子密度的匹配程度

- 评估配体定位和取向的准确性7、使用PyMOL结合Chimera实现同步显示非对称单元的蛋白质分子

- 在PyMOL中显示蛋白质非对称单元

- 在Chimera中同步显示非对称单元

- 细节对比不同分子中的相同结构

- 分析蛋白质多聚体形成的分子间相互作用

5.2 生物大分子结构介绍

5.3 结构与功能关系：

（1）如何分析结构与功能关系：

（2）分析结构的目的：

（3）结构与功能关系的研究手段：

（4）结构能带来什么？

（5）测定结构之后的思路介绍

讲师介绍

授课时间