产科医生在临床工作中总能遇到孕妇问这样的问题：医生，我的B超异常，这个胎儿还能不能要？我是不是需要做羊水穿刺？其实，胎儿能不能继续妊娠，得经过产前诊断后才能决定，这种情况不仅需要对羊水做常规的细胞学检测和分子的染色体拷贝数变异检测（CNV-Seq），还有可能需要进行全外显子测序（WES）检测。
一.为什么超声诊断的胎儿结构异常有必要做羊水全外显子测序
大约2-4%的妊娠合并有明显的胎儿结构异常，根据异常的严重程度和数量，具有超声鉴定的结构性出生缺陷的胎儿将有高达30%的异常核型的可能性。在超声异常和正常核型的胎儿中，较高的CMA分辨率提供了4-6%的额外诊断率。因此，使用这些技术，超过一半的结构异常胎儿仍然没有得到明确诊断。
2020年8月ACMG（美国医学遗传学会和基因组会）发布声明《胎儿全外显子测序在产前诊断中的应用》，当标准CMA和核型分析未能明确诊断时，可考虑对超声异常的胎儿进行全外显子测序。
二.哪些超声诊断的胎儿结构异常需要做羊水全外显子测序
根据2020年11月发表于《中华医学遗传学杂志》的《产前外显子组测序遗传咨询及报告规范（讨论稿）》的指南与共识：
将全外显子测序的适用和慎用人群总结如下表。另根据指南要求：强烈建议胎儿连同其父母同时进行WES，以减少假阳性结果。
WES适用人群 | 12～33周的孕妇 |
孕11～13+6周颈部透明层（NT）≥3.0mm或有一个或多个器官结构异常或重度宫内生长发育受限（＜第10百分位）的胎儿 | |
常见的胎儿超声结构异常包括但不限于：心血管畸形、中枢神经系统畸形、囊状水瘤/积液、颅面部/颈部畸形、腹壁缺损、消化道畸形、泌尿生殖系统畸形、肢体/指趾畸形、肺/胸/胸廓/膈畸形，内脏反转等。 | |
对于重度羊水过多（羊水最大暗区＞15cm或羊水指数＞45cm）、羊水过少（羊水最大暗区≤2cm或羊水指数≤5cm）、双侧脑室增宽、脑积水等情况。 | |
WES慎用人群 | 超声软指标异常（包括鼻骨缺如或发育不良、肠管回声增强、轻度肾盂分离）等情况，WES不作为首选推荐。可根据临床具体的沟通情况以及各实验室数据，交代残余风险后酌情建议。 |
三.全外显子测序在胎儿结构异常人群中的诊断率如何
由于全外显子测序之前多应用于诊断儿科罕见病或神经系统方面疾病，在产前胎儿诊断方面应用较少，也缺乏专家共识或指南。因此，关于WES在产前诊断方面数据较少，仍需进一步收集和归纳。对超声异常胎儿进行常规CNV-Seq和核型分析未能明确诊断时，进行WES测序是很有必要的，可以最大程度减少胎儿的出生缺陷。
四.羊水全外显子测序结果能够给予什么启示
全外显子测序的结果可帮助确定胎儿预后并为产前护理提供信息，包括生殖选择、宫内治疗、分娩计划和新生儿管理方面的决定，从而潜在地降低发病率和死亡率。它还可以通过遗传咨询改善复发风险，改变生殖选择，包括胚胎植入前基因诊断(PGT-M)，产前基因诊断。全外测序后具体的建议流程如下图所示，今天我们的分享到此结束，感谢您的聆听，下次再见！
赵 男，硕士，临床医学检验师，2015年毕业，长期从事产前筛查与诊断的遗传学检测，熟练掌握羊水、外周血、流产组织高通量测序技术、无创DNA产前检测、Y染色体微缺失检测。
文稿：赵 男
编辑：刘忠尖 刘 俊
审核：王 珺 王晓红
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