颈部动脉夹层（cervical artery dissection，CAD）根据受累动脉的不同，主要分为颈内动脉夹层（internal carotid artery dissection，ICAD）和椎动脉夹层（vertebral artery dissection，VAD）。是年轻人中导致卒中的重要原因之一。对于这些患者，预防卒中的主要治疗方法是抗栓治疗。然而，抗血小板药物还是抗凝药物尚无定论，因为尚未证明两者中哪一种疗法更具有优势。
随着国内外头颈部动脉夹层诊疗临床研究的不断深入，新的循证医学证据陆续出现，今天来看下今年发表的三篇主要的meta分析。
摘要：这篇系统综述和Meta分析主要探讨了在CAD患者中，抗血小板和抗凝治疗哪种方法在预防早期复发性卒中方面更有效。此前的观察性研究STOP-CAD（Stroke Prevention in Cervical Artery Dissection，颈动脉夹层卒中预防研究）发表后，大幅增加了可用数据，因此作者进行了更新的系统综述和Meta分析。研究注册在PROSPERO（CRD42023468063）。
研究方法：数据库检索：研究从五个数据库中通过关键词组合进行了检索，涵盖了不同的抗血小板和抗凝药物，以及颈动脉夹层。
纳入标准：纳入了相关的随机对照试验（RCT）和非创伤性夹层的观察性研究。
结局分析：对于缺血性卒中（疗效）和主要出血、症状性颅内出血、死亡（安全性）结果进行了分析。
结果：共纳入了11项研究（包括2项RCT和9项观察性研究），涵盖5039名患者，其中30%（1512名）接受抗凝治疗，70%（3527名）接受抗血小板治疗。
Meta分析显示，抗凝治疗与较低的缺血性卒中风险相关（RR 0.63, 95% CI 0.43–0.94; P=0.02; I²=0%），但与较高的主要出血风险相关（RR 2.25, 95% CI 1.07–4.72; P=0.03; I²=0%）。
死亡率和症状性颅内出血风险在两种治疗之间没有显著差异。
双重抗血小板治疗和直接口服抗凝剂（DOACs）的疗效和安全性数据不足。
结论：
在颈部动脉夹层患者中，抗凝治疗在减少缺血性卒中方面优于抗血小板治疗，但伴有更高的主要出血风险。这表明临床治疗应根据卒中风险减少和出血风险的净临床获益进行个体化调整。大型RCT有助于进一步明确颈动脉夹层的最佳抗栓策略。
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二、Kaufmann JE, Harshfield EL, Gensicke H, et al. Antithrombotic Treatment for Cervical Artery Dissection: A Systematic Review and Individual Patient Data Meta-Analysis. JAMA Neurol. 2024;81(6):630-637. IF: 20.4 B1
研究背景：颈部动脉夹层是年轻成人卒中的主要原因，目前关于应使用哪种抗栓治疗（抗血小板或抗凝药）尚无确凿证据。该研究进行针对颈动脉夹层患者抗栓治疗的RCT个体患者数据的Meta分析，以比较抗凝药和抗血小板药在卒中预防中的效果。
数据来源：检索了PubMed.gov、Cochrane数据库、Embase和ClinicalTrials.gov，搜索截止日期为2023年8月1日。
研究选择：纳入了比较抗栓治疗（抗血小板与抗凝）的RCT，主要结局包括：（1）卒中，(2) 死亡，或（3）主要出血（颅外或颅内）随访90天内的事件。
纳入了两项RCT——Cervical Artery Dissection in Stroke Study和Biomarkers and Antithrombotic Treatment in Cervical Artery Dissection trial，共444名患者，意向治疗分析人群中218名患者接受抗凝治疗，226名患者接受抗血小板治疗。
结果：
抗凝组的主要终点事件较少（1.4% vs 4.4%），但未达到统计学显著性（OR 0.33, 95% CI 0.08–1.05; P=0.06）。
与阿司匹林相比，抗凝治疗与更少的卒中（0.5% vs 4.0%，OR 0.14, 95% CI 0.02–0.61; P=0.01）和更多的出血事件相关。
结论：
目前基于2项RCT的数据的Meta分析显示，抗凝治疗和抗血小板治疗在预防颈动脉夹层患者早期复发事件上无显著差异。
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三、Avramiotis NS, Schaub F, Thilemann S, Lyrer P, Engelter ST. Antithrombotic drugs for carotid artery dissection: Updated systematic review. European Stroke Journal. 2024;0(0). IF: 5.8 Q1B3
背景：最近的两项RCT（CADISS和TREAT-CAD），以及基于这两项试验的Meta分析和个体患者数据的Meta分析均未发现抗血小板（AP）或抗凝（AC）治疗具有明显的优越性。然而，这些RCT和两项Meta分析均未区分ICAD（颈动脉夹层）和VAD（椎动脉夹层）患者。
既往研究显示，与VAD患者相比，ICAD患者大多为男性，年龄较大，常有近期感染史，表现为卒中或闭塞性夹层的更少见，卒中更为严重，且预后更差。此外，颈动脉起源于神经嵴，而椎动脉起源于中胚层。因考虑到椎动脉（VAD）与ICAD在多个方面存在差异，2024年10月26日发表在欧洲卒中杂志（European Stroke Journal，IF 5.9Q1B3）的meta分析，重点关注ICAD患者的抗栓治疗，比较eICAD患者中，使用抗血小板药物和抗凝药物的疗效和风险。
方法：研究者通过Cochrane Stroke Group Trials Register、CENTRAL、MEDLINE和EMBASE等数据库，筛选了截至2023年12月的研究，纳入了随机对照试验（RCTs）和非随机研究。检索共纳入2项已完成的RCT（CADISS和TREAT-CAD）和6项新的非RCT研究，加上之前纳入的36项研究，综述基于44项研究。
其中，42项研究（共2624名患者）进行了Meta分析，其中包括2项针对死亡主要结局的RCT研究（213名患者），以及31项研究（1953名患者，其中包括1项RCT，115例患者）针对死亡或致残主要结局。
偏倚风险：两项RCT的偏倚风险在各类中均被认为较低，除了操作偏倚较高，因为分配的治疗未进行盲法。对于所有非随机研究，偏倚风险被评估为严重，因为所有研究均为观察性、回顾性研究，且没有报告预定义的治疗方案。治疗选择（AP或AC）主要由医生和/或患者决定，导致了分配和选择偏倚。此外，随访时间在研究之间差异较大，且研究间并未预定义或标准化患者筛选、纳入和治疗程序。因此，尽管所有选定的非随机研究均发表在同行评审期刊上，但报告偏倚的风险依然较大。
主要结局
相比抗凝治疗患者，抗血小板治疗患者的死亡风险更高（OR所有研究 2.70，95% CI 1.27–5.72；ORRCT 6.80，95% CI 0.14–345；OR非RCT 2.60，95% CI 1.20–5.60），以及死亡或致残的风险更高（OR所有研究 2.1，95% CI 1.58–2.66；ORRCT 2.2，95% CI 0.29–16.05；OR非RCT 2.1，95% CI 1.58–2.66）。抗血小板治疗患者的缺血性卒中风险也较高，但仅在RCT亚组中达到统计学显著性（ORRCT 4.60，95% CI 1.36–15.51）。同时，抗血小板治疗患者的症状性颅内出血较少（OR所有研究 0.25，95% CI 0.07–0.86），且有减少严重颅外出血的趋势（OR所有研究 0.17，95% CI 0.03–1.03）。
全因死亡
根据42项研究（2项RCT和40项非RCT研究）共2624名患者的数据进行分析。随访结束时，总共有37例患者死亡（1.4%），其中AP组为20例/946人（2.1%），AC组为17例/1678人（1%）。OR 2.7，95%CI 1.27–5.72（p=0.01），显示抗凝治疗在随访期间的死亡率方面具有总体优势。
对于RCT亚组，分析了213名ICAD患者的数据，随访结束时213名患者中有1人死亡（0.4%），AP组1例/116人，AC组0例/97人，OR 6.8，95%CI 0.14–345.42（p=0.34）。
死亡或致残
基于31项研究（1953名患者），抗凝治疗在死亡或致残方面表现出优势（OR 2.1，95% CI 1.58–2.66；p < 0.00001），且各系列之间没有显著异质性（I²=0%）。
次要结局
缺血性卒中
39项研究的2583名患者在随访期结束时记录了58例缺血性卒中（2.24%）。抗凝组的卒中率为1.7%（28/1658），抗血小板组为3.2%（30/925），OR 1.53（95% CI 0.86–2.71，p=0.14），差异无统计学意义。
症状性颅内出血
31项研究的1341名患者提供了抗栓治疗的症状性颅内出血数据。症状性颅内出血在15名患者中发生（1.1%），AP组4例/531人（0.8%），AC组11例/810人（1.4%），OR 0.25，95%CI 0.07–0.86（p=0.03），显示AP组在此结局上具有显著优势。
结论：
关于将抗血小板药物作为eICAD患者的标准治疗，现有证据依然较为薄弱。综合考虑抗血小板药物和抗凝药物的疗效与风险，个体化治疗决策更为推荐，建议临床医生在制定治疗方案时权衡不同药物的潜在风险和益处。
2024年8月发表的《中国头颈部动脉夹层诊治指南 2024》推荐意见：
（1）推荐在 CAD 形成的急性期，使用抗凝或抗血小板治疗（Ⅰ级推荐，B级证据）。在降低 CAD 患者卒中发生风险方面，抗凝治疗优于抗血小板治疗，但需注意监测出血风险（Ⅱ级推荐，B 级证据）。对于存在 CAD 所致血管严重狭窄/闭塞或管腔内血栓形成等高危因素且出血风险较小的患者更适合抗凝治疗；而出血风险较高的患者更适合抗血小板治疗（Ⅲ级推荐，C级证据）。抗血小板和抗凝联合治疗可能在更短的时间内使 CAD获得血管再通（Ⅲ级推荐，C级证据）。临床上可结合具体情况进行选择。
（2）由于缺乏在 IAD 患者中抗 栓治疗的随机对照研究，结合临床实践，推荐在 IAD导致的缺血性卒中或TIA患者中使用抗凝或抗血小板治疗，但需注意监测出血风险（Ⅲ级推荐，C 级证据）。
（3）目前缺乏足够的证据对抗凝治疗的疗程和药品种类进行推荐。对于 CAD导致缺血性卒中或 TIA 患者，抗凝治疗至少 3~6个月以预防卒中复发或TIA（Ⅱ级推荐，B级证据）。普通肝素、低分子肝素或华法林都是可选择的治疗药物；肝素治疗时维持活化部分凝血活酶时间达到 50~70 s，华法 林抗凝治疗时维持INR 2~3（Ⅱ级推荐，C级证据）。NOACs 也可作为 CAD 患者抗凝治疗的替代药物， 仍需大样本的随机对照研究证实（Ⅲ级推荐，C 级 证据）。临床上可结合具体情况选择。
（4）目前缺乏足够的证据对抗血小板治疗的疗程和种类进行推荐。对于CAD导致缺血性卒中或TIA患者，抗血小板治疗至少 3~6 个月以预防卒中复发或TIA（Ⅱ级 推荐，B级证据）。可单独应用阿司匹林、氯吡格雷或双嘧达莫；也可选择阿司匹林联合氯吡格雷或阿司匹林联合双嘧达莫（Ⅱ级推荐，B级证据）。临床上可结合具体情况选择。
抗凝治疗在减少缺血性卒中的方面具有一定优势，但伴随着更高的出血风险。而抗血小板治疗在安全性上稍显优越，特别是减少出血事件。尽管个体Meta分析中并未发现显著差异，但在具体病例中，治疗选择可能需要根据患者的风险特征进行个性化的决策。例如，出血风险高的患者可能更适合抗血小板治疗，而有高卒中风险的患者则可能从抗凝治疗中获益。
总结就是：出血风险小，选择抗凝；出血风险高，选择抗板。个体化治疗。
未来需要更多的大规模RCT，特别是对于双重抗血小板和新型口服抗凝药的疗效与安全性评估。
参考文献：
Avramiotis NS, Schaub F, Thilemann S, Lyrer P, Engelter ST. Antithrombotic drugs for carotid artery dissection: Updated systematic review. European Stroke Journal. 2024;0(0). doi:10.1177/23969873241292278 IF: 5.8 Q1B3
Yaghi S, Shu L, Fletcher L, et al. Anticoagulation Versus Antiplatelets in Spontaneous Cervical Artery Dissection: A Systematic Review and Meta-Analysis. Stroke. 2024;55(7):1776-1786. doi:10.1161/STROKEAHA.124.047310 IF: 7.8 B1
Kaufmann JE, Harshfield EL, Gensicke H, et al. Antithrombotic Treatment for Cervical Artery Dissection: A Systematic Review and Individual Patient Data Meta-Analysis. JAMA Neurol. 2024;81(6):630-637. doi:10.1001/jamaneurol.2024.1141 IF: 20.4 B1
Yaghi S, Engelter S, Del Brutto VJ, et al. Treatment and Outcomes of Cervical Artery Dissection in Adults: A Scientific Statement From the American Heart Association. Stroke. 2024;55(3):e91-e106. doi:10.1161/STR.0000000000000457
《中国头颈部动脉夹层诊治指南 2024》，中华神经科杂志 2024 年8 月第 57 卷第 8 期 Chin J Neurol, August 2024, Vol. 57, No. 8
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