| 在脑梗死合并房颤的患者中，何时启动直接口服抗凝药（DOAC）治疗一直是临床医生关注的焦点。近期发表在《JAMA Neurology》上的一项后期分析研究探讨了早期与晚期启动DOAC治疗对不同梗死大小患者的安全性和疗效。 |
脑梗死合并房颤的患者由于血栓形成的风险，需要及时启动抗凝治疗。然而，过早启动抗凝治疗可能会增加出血风险，特别是颅内出血。为此，研究者们通过分析ELAN随机临床试验（Early Versus Later Anticoagulation for Stroke With Atrial Fibrillation trial，主要结果发表在NEJM）的数据，评估了早期（小/中度脑梗死后48小时内，大面积脑梗死后第6-7天）和晚期（小脑梗死后第3-4天，中等脑梗死后第6-7天，大面积脑梗死后第12-14天）启动DOAC治疗对患者预后的影响。
ELAN trial 分组情况：共有2013名参与者，其中37%患有小梗死，40%为中等梗死，23%为大面积梗死。 参与者随机分配到早期抗凝治疗组（1006人）和晚期抗凝治疗组（1007人）。 主要结果： 30天内主要结局事件：早期治疗组有29人（2.9%）发生主要结局事件，晚期治疗组有41人（4.1%）发生主要结局事件。 风险差异：-1.18个百分点（95% CI, -2.84-0.47）。早期治疗组的主要结局事件发生率略低于晚期治疗组，但差异在统计学上并不显著。 30天内再发缺血性卒中：早期治疗组有14人（1.4%）发生再发缺血性卒中，晚期治疗组有25人（2.5%）。OR 0.57（95% CI, 0.29-1.07），显示早期治疗组的再发缺血性卒中风险较低，但结果在统计学上并不显著。 90天内再发缺血性卒中：早期治疗组有18人（1.9%）发生再发缺血性卒中，晚期治疗组有30人（3.1%）。OR 0.60（95% CI, 0.33至1.06），同样显示早期治疗组的风险较低，但在统计学上不显著。 30天内症状性颅内出血：两组各有2人（0.2%）发生症状性颅内出血。早期和晚期治疗组在症状性颅内出血风险方面无显著差异。 |
*研究者将梗死大小分为小、中和大梗死：
小梗死：梗死<=1.5cm，或者多发小斑点状梗死；
中等梗死：mca、aca或pca的皮层浅表分支梗死，mca深部分支梗死，内边缘带区域梗死，两个小病变，定义为；
大面积梗死：mca、aca或pca整个区域梗死，mca的两个皮层浅表分支梗死，mca皮层浅表分支伴mca深部分支梗死，或>1个动脉分布区（比如MCA伴ACA区域），2个中等病变，以及脑干或小脑梗死>1.5cm。
研究结果
在这项后续分析中，共纳入1962名患者，分析发现：
小面积脑梗死患者中，早期启动DOAC的主要结局事件（包括复发性脑梗死、症状性颅内出血、颅外出血、系统性栓塞或血管性死亡）发生率为2.7%，而晚期启动为3.0%（OR, 0.89; 95% CI, 0.38-2.10）。
中等脑梗死患者中，早期启动DOAC的主要结局事件发生率为2.8%，晚期启动为3.6%（OR, 0.80; 95% CI, 0.35-1.74）。
大面积脑梗死患者中，早期启动DOAC的主要结局事件发生率为3.7%，晚期启动为7.0%（OR, 0.52; 95% CI, 0.21-1.18）。
研究结论显示，无论脑梗死体积的大小如何，早期启动DOAC并未显著增加出血风险，尤其是症状性颅内出血的风险，同时也未见不良事件的显著增加。
各大常用指南推荐意见汇总
2021年美国AHA/ASA指南
1. 抗凝治疗降低房颤患者血栓栓塞风险
抗凝治疗可显著降低房颤患者的血栓栓塞风险。随机SPAFT试验（预防房颤中卒中的研究）中，华法林将主要事件率降低了67%（7.4%至2.3%），优于仅用阿司匹林治疗，其主要事件率降低了42%。后续研究通过风险评分进一步支持了VKA（维生素K拮抗剂）在减少房颤患者卒中风险方面的有效性。此外，在所有房颤风险评分系统中，既往卒中或TIA（短暂性脑缺血发作）单独即可将患者列入推荐抗凝治疗的风险类别。四种DOAC（阿哌沙班、达比加群、依度沙班和利伐沙班）在四项大型随机试验中相对于VKA显示了非劣效的血栓栓塞风险降低和减少出血风险的证据。DOAC不应用于中重度二尖瓣狭窄或机械心脏瓣膜的患者。
2. 所有类型房颤均应考虑抗凝治疗
房颤是成人群体中最常见的心律失常，可根据房颤发生时间的比例分为阵发性、持续性或永久性。即使是短暂的亚临床房颤发作也与卒中风险增加相关。对于有卒中或TIA的患者，无论房颤发生时间的长短，都应推荐抗凝治疗。房颤患者在卒中后经过长时间监测，发现房颤的发生率高达28%。有明确的房颤发作病史的患者，即使是术后或甲亢引起的房颤，也具有较高的复发风险。
3. DOAC的优势
四项随机试验均显示，DOAC在减少卒中风险方面具有优势，与VKA相比，DOAC的卒中或系统性栓塞率相似或更低，且出血风险更小。在RE-LY试验中，高剂量达比加群与华法林相比，卒中率更低（1.11% vs 1.69%），出血率相似（3.11% vs 3.36%）。在ROCKET AF试验中，利伐沙班的卒中或系统性栓塞率（2.1 vs 2.4/100人年）和主要出血率（5.6% vs 5.4%）均与华法林相似。ARISTOTLE试验显示，阿哌沙班优于华法林，卒中或系统性栓塞率更低（1.27% vs 1.60%），出血率也更低（2.13% vs 3.09%）。ENGAGE AF-TIMI 48试验显示，依度沙班在卒中或系统性栓塞率和出血风险方面均优于华法林。一项meta分析结合了四项试验的数据，发现DOAC总体上可减少19%的卒中或系统性栓塞，出血性卒中减少51%，总体死亡率减少10%。因此，建议优先考虑使用DOAC而非VKA。
4. 房扑患者的抗凝治疗
房扑是一种较有组织的宏环折返性心律失常，通常涉及三尖瓣峡部。房扑的卒中风险与房颤相似。在一项针对房扑消融术后的1121名患者的单中心研究中，术前31.7%的患者有房颤，术后23.2%的患者出现房颤。因此，房扑患者同样需要抗凝治疗。
5. VKA治疗的局限性
VKA治疗有较窄的治疗窗口。未能保持INR在治疗范围内的患者，出血和血栓事件的风险增加。ACTIVE W试验中，华法林患者若未能保持>60%的时间在治疗范围内，则无法从抗凝治疗中获益。DOAC在INR控制不佳的情况下，显示出显著的优势，出血事件减少31%至7%。
6. 脑梗死合并房颤患者的再发风险与出血风险
脑梗死合并房颤患者的再发缺血性卒中风险在前14天内为每日0.5%至1.3%，而症状性出血性转化的风险因抗栓治疗的使用而异。抗凝治疗可减少再发缺血性卒中风险，但在急性期增加颅内出血风险。对于大面积脑梗死患者，建议延迟14天启动抗凝治疗。
7. TIA患者的抗凝治疗
房颤合并TIA的患者颅内出血风险相对较低，但再发卒中风险增加。因此，建议尽早启动抗凝治疗，而无需像大面积脑梗死患者那样延迟。
8. 左心耳封堵术的应用
对于无法长期接受抗凝治疗的患者，可以考虑左心耳封堵术。Watchman装置已被FDA批准用于左心耳封堵术，其可降低长期出血风险，同时在预防缺血性卒中方面与VKA相当。
9. 个体化治疗策略
脑梗死后血脑屏障的破坏增加了自发性出血的风险，但房颤合并卒中或TIA患者的再发卒中风险仍然存在。抗凝治疗的启动时间应根据每个患者的出血和再发栓塞风险进行个体化调整。
10. 透析患者的抗凝选择
透析患者的出血和血栓事件风险较高。由于DOAC经肾脏清除，可能在肾功能衰竭患者中积累，增加出血风险。一项大型回顾性研究发现，透析患者中阿哌沙班的出血事件率比华法林低28%，因此在透析患者中，阿哌沙班可作为抗凝治疗的替代选择。
欧洲心脏协会和欧洲心率学会（EHRA-ESC）房颤卒中预防的 “1-3-6-12” 法则
| 1天 | TIA患者 | 当天可抗凝 |
| 3天 | 轻度脑卒中 -NIHSS<8分 | 3天后启用抗凝药 |
| 6天 | 中度脑卒中 -NIHSS 8~15分 | 第6天影像学评估未见出血转化时，启用抗凝药 |
| 12天 | 重度脑卒中 -NIHSS>16分 | 第12天影像学评估未见出血转化时，启用抗凝药 |
该推荐依据来自于专家共识，但因实际临床的可操作性，已经被很多协会或国家指南修订后使用。
2022年中国缺血性卒中/TIA二级预防指南推荐
（1）对合并非瓣膜性心房颤动的缺血性卒中或TIA患者，无论是阵发性、持续性还是永久性心房颤动，均推荐口服抗凝药物以减少卒中复发（Ⅰ级推荐，B级证据）。
（2）对合并非瓣膜性心房颤动的缺血性卒中或TIA患者，推荐使用华法林或新型口服抗凝剂抗凝治疗，预防再发的血栓栓塞事件，华法林的目标剂量是维持INR在2.0~3.0（Ⅰ级推荐，A级证据）。
（3）合并非瓣膜性心房颤动的缺血性卒中或TIA患者，若不能接受抗凝治疗，推荐应用阿司匹林单药治疗（Ⅱ级推荐，B级证据）。也可以选择阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗，注意出血风险（Ⅱ级推荐，B级证据）。
（4）对合并非瓣膜性心房颤动的缺血性卒中或TIA患者，应根据缺血的严重程度和出血转化的风险，选择启动抗凝治疗的时机。对脑梗死出血转化高风险的患者，可以推迟到发病14 d后启动抗凝治疗；出血转化低风险的患者可考虑发病后2~14 d内启动抗凝治疗来减少卒中复发风险，TIA患者可及时启动抗凝治疗以减少卒中风险（Ⅱ级推荐，C级证据）。
（5）对合并非瓣膜性心房颤动的缺血性卒中或TIA患者，如果存在终身抗凝治疗禁忌证，但能耐受抗凝45 d，可以考虑进行左心耳封堵术，减少卒中复发和出血的风险（Ⅱ级推荐，B级证据）。
--总结--
由于缺乏高质量的证据，关于抗凝时机的指南，推荐意见各不相同。虽然新的RCT研究给出了新的匪夷所思的证据（大面积梗死出血率极低），但综合考虑，还是让子弹再飞一会儿吧，结合现有指南意见建议总结如下：
急性期治疗：对于有急性缺血性脑卒中的房颤患者，建议尽早评估抗凝治疗的风险与收益。对于小面积脑梗死，推荐在症状稳定后48小时内启动DOAC治疗。对于中度脑梗死，建议在症状稳定后第6-7天启动。对于大面积脑梗死患者，建议在第12-14天后再启动抗凝治疗。
长期管理：DOAC被推荐作为长期抗凝治疗的首选药物，因其在预防血栓形成方面的有效性和安全性已被多项研究证实。
个体化治疗：根据患者的具体情况，包括年龄、合并症和出血风险等，进行个体化的治疗决策。尤其在大面积脑梗死患者中，注意出血风险的管理。
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Goeldlin MB, Hakim A, Branca M, et al. Early vs Late Anticoagulation in Minor, Moderate, and Major Ischemic Stroke With Atrial Fibrillation: Post Hoc Analysis of the ELAN Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. Published online May 28, 2024. doi:10.1001/jamaneurol.2024.1450
ELAN Investigators. Early versus Later Anticoagulation for Stroke with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2023 Jun 29;388(26):2411-2421. doi: 10.1056/NEJMoa2303048. Epub 2023 May 24. PMID: 37222476.
https://www.strokeguideline.org/app/uploads/2023/04/National-Clinical-Guideline-for-Stroke-2023.pdf
2021 Guideline for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack: A Guideline From the American Heart Association/American Stroke Association
中华医学会神经病学分会, 中华医学会神经病学分会脑血管病学组. 中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南 2022 中华神经科杂志,2022,55(10):1071-1110. https://www.brainmed.com/info/detail?id=32493
