《Neuro-Oncology》2024年文献集萃（Ⅷ）：脑转移瘤

美国镭学会关于表皮生长因子受体突变和ALK融合型非小细胞肺癌脑转移适当使用标准执行摘要

美国镭学会（ARS）中枢神经系统（CNS）委员会审查了有关表皮生长因子受体突变（EGFRm）和ALK融合（ALK+）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移（BrMs）的文献，以制定TKIs与放疗（RT）联合使用或替代放疗的适当使用指南。专家组提出了三个关键问题来指导系统性审查：接受表皮生长因子受体或ALK TKIs的患者在（1）诊断或（2）复发时能否推迟放疗；（3）TKI是否应与RT同时进行。进行了两次文献检索（2019年5月和2023年12月）。根据UCLA/RAND适当性方法，专家小组制定了8个模型病例，并采用9分制对治疗方案进行投票，1-3、4-6和7-9分别对应通常不适当、可能适当和通常适当。只有4种治疗方案达成了共识，均符合ARS-AUC现有的多发性BrM指南。对于接受中枢神经系统穿透性ALK或表皮生长因子受体TKIs治疗的BrM患者是否可以适当推迟RT治疗，专家小组未达成共识，但中位数评分表明在大多数情况下推迟RT治疗可能是合适的。除了2-4例BrM病例外，全脑RT并用TKI引起了广泛的分歧，在这些病例中，全脑RT通常被认为是不合适的。我们没有发现任何明确的研究可以确定全脑RT与同期TKI的最佳排序。

柔脑膜转移（LM）是一种可治疗但无法治愈的晚期癌症并发症。在临床研究、早期诊断和药物开发方面引发了新的问题。美国临床肿瘤学会聚集了多学科专家组成国际团队，旨在就这些紧迫的问题达成共识，并为未来的发展方向提供指导。

1. 生物学：

• 脑膜转移瘤的转化研究滞后于脑外和颅外转移瘤。（包括：扩散机制、营养缺乏的脑脊液内生存、局部免疫相互作用、以及治疗抵抗）

• 可通过活体动物体内进行迭代细胞系选择、创建来自实体瘤原发灶的LM预临床模型，创建能够向脑膜定向迁移的细胞亚群。将这些细胞注射到同种异体移植和异种移植模型中，再现人类疾病。

• 跨机构统一脑脊液采集和处理标准化，促进研究发现并简化脑脊液储存程序。

• 鼓励开展温尸检项目，以研究脑膜上的细胞。

2. 流行病学：

• 由于其相对罕见、诊断限制、大多数流行病学研究未将LM纳入其中，因此LM的发病率难以量化。

• LM的预后差且差异较大，应根据癌症和患者特异性进行临床试验的个性化辅导和设计。

• 创建多国患者登记系统可为在更大范围内分析LM的生物学和预后提供便利，并可作为临床试验设计中合成对照样本人群。

3. 影像学：

• 作为涉及整个脑脊髓轴的疾病状态，LM患者应在诊断时及常规疾病监测时，接受高质量的MRI脑部和全身脊髓检查，包括有与无对比剂的影像。

• 为了提高LM监测效果，应使用1.5T和3T MRI扫描仪，在诊断和监测时点保持MRI扫描仪的一致性，包括在3D T1增强后对比图像中使用1毫米体素，以及将重建层度设置为3毫米以增强对细小新生物的检测。

• 应在所有有可疑脑膜强化迹象的患者中进行CSF采样，以确认LM诊断并排除影像学类似病变。

4. 液体活检：

• 脑脊液细胞学检查是诊断LM的金标准，应在所有患者中进行采集，无论是在诊断时还是在治疗医师的指导下监测疾病进展。

• 由于脑脊液细胞学的敏感性较低，对LM有强烈怀疑的患者应在优化的采集和处理程序，在阴性结果的情况下推荐进行第二次脑脊液穿刺。

• 一些三级癌症中心提供了具有更高敏感性和有潜力指导治疗决策的脑脊液生物标志物，包括稀有细胞捕获技术和循环肿瘤DNA。

5. 治疗：

• LM是一种弥漫性中枢神经系统病变，传统的体外放射治疗都是姑息性干预措施。

• 质子CSI在成人LM的I/II期研究中显示出与IFRT相比较合理的毒性和更优的生存率，其可能是在综合考虑患者身体状况、颅外疾病和治疗目标情况下的一种治疗选择。

6. 系统性全身治疗：

•所有患有LM的患者，应优先考虑中枢神经系统生物活性和血-脑脊液屏障通过性的系统性治疗方法，以治疗活动性疾病并预防脑膜播散。

•对LM的系统性治疗应包括脑脊液药代动力学和药效学分析，以更好地了解血-脑脊液渗透和局部生物活性。

7. 鞘内治疗：

• 鞘内化疗对于具有薄线性LM病灶且脑脊液流通无阻的患者效果最佳。

• 非靶向的鞘内治疗在历史性临床试验中显示出2-4个月的中位生存期。最近研究的鞘内治疗在I/II期试验中显示出4-9个月的中位生存期。

• 随着新疗法的研发，鞘内药物开发将从临床前测试、药物制备和转换至人体剂量的标准化和一致性中受益。

8. 外科手术：

• 对于接受鞘内化疗的患者，脑室接入装置可以简化给药、增强药物循环，并与更好的生存率相关，其优于腰椎药物输送装置。在需要频繁进行脑脊液采样或临床研究环境中以改善药代动力学监测时，也可以考虑早期植入装置。

• 现代对脑室接入装置的研究表明，其并发症发生率（2%-10%）低于以往报告的（10%-15%）。

• 脑脊液分流装置在治疗的大多数患者中可缓解颅内高压症状，可作为姑息性治疗措施提供给患者。

9. 临床试验设计：

• LM的临床试验既可行又必要。

• LM诊断标准的一致性应作为优先考虑的事项。

• 总生存期仍然是LM临床试验中最客观的结局指标。

• 在使用无进展生存期作为系统性疗法的临床终点时，应收集有关进展部位（体外与脑内）以及脑内进展是否由于脑实质或脑膜转移引起的数据。

• 在LM的I期试验中，应考虑广泛的入组标准，以涵盖各种癌症类型。在II/III期试验中，严格的标准将有助于最佳地评估疗效。

• 评估中枢神经系统药物疗效的临床方案应设计有专门的脑部和脑膜转移组，并包括脑脊液药代动力学分析。

• 鼓励多中心参与临床试验执行，以促进合作，改善患者的可及性，并防止因招募速度慢而导致的研究早期终止。

10. 新治疗方案：

• 继续宣传，鼓励LM患者参与由制药公司赞助的针对新兴系统性疗法的临床试验。

• LM转化研究的活跃领域包括：针对LM代谢的治疗方法、增强LM与局部免疫微环境相互作用的疗法、经脑室注射的放射性粒子，以及增强血-脑脊液屏障穿透的重组或偶联药物。

范围综述：描绘脑转移瘤和脑膜转移瘤不断发展的临床研究前景

BMScope: A scoping review to chart the evolving clinical study landscape in brain and leptomeningeal metastasis 

Vinton W T Cheng and others

Neuro-Oncology, Volume 26, Issue 12, December 2024, Pages 2193–2207, doi:10.1093/neuonc/noae140

编译：郜彩斌

背景：转移性脊柱疾病（MSD）在癌症患者中较为常见，会导致疼痛、脊柱不稳、严重的神经损害以及生活质量下降。由于肿瘤患者的医学状况通常较为复杂且身体虚弱，因此他们往往无法接受侵入性手术。为解决这一问题，微创脊柱手术（MISS）技术备受青睐。本研究的目的是通过回顾已发表的同行评审文献和正在进行的临床试验，以提供当前的技术现状。

方法：本研究遵循系统评价和元分析首选报告项目（PRISMA）指南，对2013年至2023年期间关于MISS在MSD患者中的应用进行了系统评价。通过查询和审查目前正在招募的美国注册临床试验数据，评估了正在开发中的创新技术。

结果：在3,696篇文章中，有50篇研究聚焦于3,196名脊柱肿瘤患者的MISS。最常报道的技术包括椎体增强（VA）、经皮脊柱内固定和射频消融（RFA）。在50篇研究中，有10篇报道了手术器械/稳定技术，共涉及410名患者。大多数研究以疼痛作为主要评价指标，其中28/50项研究报道了干预后疼痛显著改善。目前，美国有13项治疗性试验正在招募MSD患者，其主要关注点包括放射手术、VA和/或RFA，以及激光间质热疗。

结论：鉴于MSD患者的医学复杂性和体质虚弱，他们可能从微创方法中获益。这些策略在缓解疼痛和预防神经功能恶化方面有效，同时还具有其他优势，如易于开始/恢复全身/放射治疗。

要改进脑转移瘤药物的开发，就必须了解药物分布的促进因素和限制因素。为了更好地了解药物在脑转移瘤中的分布情况。我们在乳腺癌HER2+脑转移的血源性模型中进行了一项深入的时程实验，比较了曲妥珠单抗、人类IgG和代表小分子药物的探针（生物胞素-TMR）。我们分析的不是节点快照，而是药物/探针消除（清除）的时间过程和途径，重点是动脉内引流（IPAD）途径。我们向患有JIMT1-BR HER2+实验性脑转移瘤的小鼠注射生物胞素-TMR和曲妥珠单抗或人类IgG。药物/探针循环5分钟至48小时，然后进行灌注。对脑切片进行染色，以检测人IgG、血管基底膜蛋白层粘连蛋白或胶原蛋白IV以及动脉周围α-SMA。我们开发了一种机器学习算法，用于识别共聚焦扫描脑切片中的转移灶、转移微环境和未受影响的大脑。计算了27249个病灶的药物/探针随时间变化的强度和成像药物总暴露量（iAUC），并分析了11668个转移灶的IPAD血管基质共免疫荧光。结果我们发现，在转移瘤中，曲妥珠单抗的峰值水平比人IgG高5倍，但比生物胞素TMR低4倍。消除阶段占所有受试药物/探针总iAUC的85-93%。曲妥珠单抗在吸收过程中的总iAUC与小分子药物探针生物胞素-TMR相似，但曲妥珠单抗的消除速度较慢，导致总iAUC高出1.7倍。在消除过程中，曲妥珠单抗和IgG优先富集在α-SMA+的动脉周围血管基质中，这与IPAD清除途径一致；而生物胞素-TMR则显示出不同的消除途径。最终认为，药物/探针消除是脑转移药物开发的重要组成部分。我们发现了通过动脉周围血管基质消除全身给药抗体的延长途径，这可能有助于大型抗体疗法的持续存在和疗效。

背景：人工智能已被提议用于脑转移瘤（BM）的分割，但尚未得到充分的临床验证。本研究旨在开发并评估一种用于脑转移瘤分割的系统。

方法：基于深度学习的脑转移瘤分割系统（BMSS）是利用488名患者10338个脑转移瘤的对比增强磁共振图像开发而成。随后开展了一项随机交叉、多阅片者研究，以评估BMSS在脑转移瘤分割方面的性能，该研究使用了来自5个中心50名患者203个转移瘤的前瞻性收集数据。5名放射科住院医师和5名放射科主治医生被随机分配以辅助和非辅助模式勾画同一组前瞻性数据。比较了辅助和非辅助的Dice相似系数（DSC）以及每个病灶的勾画时间。

结果：仅使用BMSS在多中心数据集中的中位DSC为0.91（95%置信区间，0.90-0.92），内部数据集和外部数据集之间的表现相当（P=0.67）。在 BMSS 的辅助下，阅片者的中位DSC从0.87（0.87-0.88）提高到0.92（0.92-0.92）（P<0.001），每个病灶的中位数时间节省了42%（40-45%）。在轮廓绘制精度方面，住院医师比主治医师有更大的提升（中位DSC 提高了0.05 [0.05-0.05] 对比0.03 [0.03-0.03]；P<0.001），但在BMSS的辅助下，两者节省的中位时间相似（减少的中位数时间分别为44% [40-47%] 对比40% [37-44%]；P=0.92）。

结论：BMSS能够在临床实践中被最佳最有效的应用，以提高脑转移瘤勾画的效率。

脑转移瘤立体定向放射治疗后局部控制的放射组学预测

Radiomics-based prediction of local control in patients with brain metastases following postoperative stereotactic radiotherapy 

Josef A Buchner and others

Neuro Oncol. 2024 Sep 5;26(9): 1638–1650, doi: 10.1093/neuonc/noae098

编译：刘仲涛

大面积脑转移瘤术前立体定向放射外科治疗剂量递增的I期试验

Phase I trial of dose escalation for preoperative stereotactic radiosurgery for patients with large brain metastases

Erin S Murphy and others

Neuro Oncol. 2024 Sep 5;26(9): 1651–1659, doi: 10.1093/neuonc/noae076

编译：刘仲涛

图1. 剂量递增立体定向放射外科手术（SRS）后随后的局部控制（含95%置信区间）。

A. 统计所有患者的局部控制情况，结果显示局部控制率较高。

B. 根据最大维度分组对局部控制进行分层分析，结果表明不同大小组之间局部控制率存在差异。

C. 根据索引病变的最大维度（≤3.5cm与>3.5cm）进行分层分析，结果显示较小的索引病变与较好的局部控制相关。

D. 根据索引病变的体积（≤15cc与>15cc）进行分层分析，结果表明小体积的索引病变与更高的局部控制率相关。

结论：剂量递增的SRS后，局部控制率受到索引病变大小和体积的影响。

图2. 剂量递增立体定向放射外科手术（SRS）后随后的临床结果。

A. 统计远处脑部失败的自由生存期，结果显示患者在接受此治疗后具有较好的远处控制。

B. 统计总体生存率，结果表明患者的总体生存情况良好。

结论：剂量递增的SRS后，患者的远处脑部失败率和总体生存率均表现出积极的临床结果。

脑转移（BM）是HER2阳性转移性乳腺癌的一个灾难性并发症，迫切需要能够提供更好的局部和系统疾病控制的治疗策略。抗体-药物偶联物（ADC）曲妥珠单抗-德鲁卡坦（T-DXd）在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面优于曲妥珠单抗-艾美坦星，但关于其在颅内活性的数据有限。在TUXEDO-1的主要结果分析中，报告了T-DXd的高颅内反应率（RR）。在此，来自奥地利维也纳医科大学肿瘤科的Rupert Bartsch等报告了该研究最终的PFS和OS结果。

TUXEDO-1是一项单中心、单臂、非对比性的II期试验，旨在评估T-DXd在HER2阳性转移性乳腺癌患者中的活性和安全性，这些患者的活动性脑转移定义为新诊断的未治疗脑转移或在先前局部治疗后进展的脑转移。TUXEDO-1纳入了有HER2阳性乳腺癌和活动性脑转移（新诊断或进展）的成年患者，且无立即局部治疗的指征。主要终点是颅内反应率（RR）；次要终点包括PFS、OS、安全性、生活质量（QoL）和神经认知功能。PFS和OS通过Kaplan-Meier方法估计，并在按协议人群中进行分析。

在中位随访26.5个月时，中位PFS为21个月（95% CI 13.3-n.r.），中位OS未达到（95% CI 22.2-n.r.）。随着随访时间的延长，未观察到新的安全性不良事件。最常见的3级不良事件是疲劳（20%）。各有1名患者观察到2级间质性肺病和3级左心室射血分数症状性下降。QoL在治疗期间得以维持。

T-DXd在活动性HER2阳性乳腺癌脑转移患者中实现了颅内和颅外疾病控制的延长，与前期试验的结果一致。这些结果支持抗体-药物偶联物（ADC）作为活动性脑转移的系统治疗的选择。

SRRM4介导的REST至REST4失调促进乳腺癌脑转移中的肿瘤生长和神经适应

SRRM4-mediated REST to REST4 dysregulation promotes tumor growth and neural adaptation in breast cancer leading to brain metastasis

Krutika Deshpande and others

Neuro Oncol.2024 Feb 2;26(2):309–322, doi: 10.1093/neuonc/noad175

编译：程传东，陈一楠

作者最近开展了一项2期试验（NCT028865685），评估了帕博丽珠单抗治疗不同组织学脑转移（BM）的颅内疗效。研究达到了主要疗效终点，并表明帕博丽珠单抗在部分脑转移瘤患者中具有良好的活性。鉴于异常血管在介导免疫抑制方面的重要性，作者探索了检查点抑制剂（ICI）疗效与血管结构之间的关系，希望能找出颅内ICI反应或BM抗药性的潜在机制。血管结构成像（VAI）是一种经组织学验证的体内肿瘤血管生理学定量指标，作者使用该技术分析了44例试验患者的双回波DSC/DCE MRI。在使用帕博丽珠单抗治疗前后，作者测量了肿瘤和肿瘤周围脑血容量/流量、血管大小、动脉和静脉主导性以及血管通透性。接受ICI治疗后病情进展的骨髓瘤血管高度异常，以大口径血管为主。与此相反，对ICI有反应的骨髓细胞拥有由大、小血管组成的结构更均衡的血管系统，而且灌注不足的组织有减少的趋势，这表明缺氧的负面影响得到了逆转。在肿瘤周围区域，较小血管的发展与新血管生成相一致，在解剖磁共振成像出现造影剂增强的放射学证据之前与肿瘤生长有关。这项研究是规模最大的BM功能成像研究之一，表明血管结构与ICI的疗效有关。有必要开展进一步研究，确定血管结构的调节剂以及对免疫活动的影响，并为未来的综合治疗提供依据。

与微侵袭脑转移瘤（MI BrM）相比，高侵袭性（HI）病变与瘤周脑实质细胞形成大量接触，并与不良预后相关。由磷酸化的STAT3（pSTAT3）标记的反应性星形胶质细胞（RAs）最近已经成为BrM的一个很有前途的治疗靶点。在这里，我们探讨了BrM的侵袭模式是否受到pSTAT3+ RAs的影响，并可能作为STAT3抑制的预测生物标志物。我们使用免疫组化方法鉴定了高侵袭性（HI）和微侵袭性患者和患者来源的异种移植物（PDX）BrM中的pSTAT3+ RAs。我们使用HI和MI BrM的PDX合成转基因小鼠模型，评估了药理STAT3抑制或RA特异性STAT3基因消融对体内BrM生长的影响。利用脑片-肿瘤共培养试验在体外模拟癌细胞侵袭。我们对人类BrM和邻近脑组织进行了单细胞RNA测序。表达pSTAT3的RA位于脑瘤界面，并驱动BrM的侵袭性生长。在STAT3抑制或基因消减的情况下，HI BrM侵袭模式与生长延迟有关。我们证明pSTAT3+ RAs能分泌几丁质酶3-like-1（CHI3L1），而几丁质酶3-like-1是已知的STAT3转录靶标。此外，单细胞RNA测序在人类HI BrM中鉴定出表达CHI3L1的RA。使用脑切片-肿瘤共培养试验，STAT3激活或单独重组CHI3L1诱导癌细胞侵入脑实质。总而言之，这些数据揭示了pSTAT3+ RA衍生的CHI3L1与BrM侵袭相关，暗示STAT3和CHI3L1可作为治疗HI BrM的临床相关治疗靶点。

脑转移瘤（BM）对神经功能的影响、有限的治疗方案和较差的预后，构成了肿瘤学领域日益严峻的挑战。BM是通过循环肿瘤细胞外渗穿过血脑屏障而发生的。但目前对肿瘤细胞的外渗过程仍然知之甚少。作者在此提出了一种脑定植过程，该过程模拟脑梗塞样微环境反应，依赖于血管生成素（Ang-2）和血管内皮生长因子（VEGF）。在这项研究中，使用了血管内BM模型，并通过颅窗使用双光子显微镜监测脑血液微循环。利用头颅磁共振、生物发光成像和尸体解剖观察了BM的形成。作者采用Ang-2/VEGF靶向策略和Ang-2功能增益（GOF）小鼠来干扰BM的形成。此外，还对BM患者的血管和基质因素以及临床结果进行了分析。研究发现，癌细胞导致血管闭塞，并伴有明显的脑血液微循环障碍和局灶性卒中样组织学征象。在小鼠和人的骨髓瘤中，脑内皮细胞的Ang-2表达均升高。Ang-2 GOF会导致脑组织负担加重。抗Ang-2/抗VEGF联合疗法可减少脑转移瘤的大小和数量。已确诊的人类BM的肿瘤血管中的Ang-2表达与存活率呈负相关。本研究观察结果表明，脑血液微循环紊乱与BM的形成之间存在关系。这表明，肿瘤细胞堵塞血管有利于脑转移瘤的外渗和播种，而联合抑制Ang-2和血管内皮生长因子的微环境效应可防止大转移瘤的生长。

奥希替尼诱导表皮生长因子受体突变的非小细胞肺癌患者脑膜转移患者脑脊液中的DNA耐药突变：奥希替尼耐药-脑膜转移研究

Osimertinib-induced DNA resistance mutations in cerebrospinal fluid of epidermal growth factor receptor-mutated non-small-cell lung carcinoma patients developing leptomeningeal metastases: Osimertinib Resistance Analysis-leptomeningeal metastases study

J W Tijmen van der Wel and others

Neuro-Oncology, Volume 26, Issue 12, December 2024, Pages 2316–2327, doi:10.1093/neuonc/noae138

编译：冀培刚

关键点：

1.在27%的LM患者中可以在CSF中观察到奥希替尼耐药机制。

2.这些耐药机制目前无法靶向。

3.在脑膜转移中奥希替尼剂量递增的疗效有限。