《Neuro-Oncology》2024年文献集萃（Ⅵ）：神经系统其他恶性肿瘤

髓母细胞瘤（MB）是儿童最常见的恶性脑肿瘤，长期生存率也不令人满意，需要强化多模式治疗，但生存获益者经常遭受严重的治疗相关疾病。由于MB经常通过脑脊液传播，CSI是这种多模式治疗的核心要素。然而，婴幼儿不成熟的大脑特别容易受到放射治疗引起的长期副作用的影响。因此，有必要避免或至少延迟在3岁以下的儿童中应用CSI，并寻找治疗和预防儿童MB转移的替代策略。目前为止，这些替代策略包括使用大剂量化疗、脑室内化疗或联合局部放疗。鞘内应用药物在脑脊液中发挥其最大作用，同时将全身毒性保持在最低水平。

小分子Vismodegib变构抑制SMO，SMO是SHH的主要上游激活因子。在小鼠和临床研究中，Vismodegib已被证明对治疗MB有效。但由于对骨骼生长有严重的全身副作用，该药在儿童肿瘤学领域受到限制。在这里，我们研究了一种以脑室内给药的替代策略，以避免全身副作用。脑室内应用Vismodegib可能为小儿髓母细胞瘤患者提供一种有希望的新治疗策略。

Math1-cre::Ptch1Fl/Fl小鼠在婴儿期就可以形成SHH MB，外显率为100%。我们通过给予Math1cre::Ptch1Fl/Fl小鼠200 mg/mg/d Vismodegib灌胃、第11-13天立体定向脑室注射治疗安慰剂（CSF-安慰剂)、0.2 mg/kg/d Vismodegib（CSF-low）或1.6 mg/kg/d Vismodegib（“CSF-high”）。

结果发现：1.高CSF治疗对肿瘤生长显示出有希望的急性效应，并且可以导致一小部分治疗动物的肿瘤体积和剩余肿瘤组织内增殖性的急剧减少。2.虽然两种不同剂量的Vismodegib治疗脑脊液能够延长无症状生存期，但它并不能完全根除已有的肿瘤；相比之下，口服治疗导致所有肿瘤完全消退。3.所有治疗组的肿瘤小鼠体重增加均有所减少，但只有口服治疗的肿瘤小鼠在第50天时体重明显低于未治疗的WT小鼠；在第50天进行了全身CT扫描，与未治疗的WT小鼠和高CSF治疗组肿瘤小鼠相比，口服治疗的肿瘤小鼠胫骨和股骨更短，膝关节更厚；使用Von Kossa染色检测钙或钙盐沉积，评估治疗后股骨和胫骨的组织学形态，未处理的WT小鼠和高CSF治疗小鼠在第50天骨横断面上显示完整的骨骼解剖结构，而口服治疗小鼠在组织学切片上明显出现股骨和胫骨的缩短和严重畸形。总之，口服治疗小鼠生长板的宏观和组织学上破坏明显，但在脑室用药后似乎没有改变。

我们的研究有重要的局限性：1.由于药物溶解度差，更高剂量的脑室内Vismodegib不能进行试验，因此无法确定最佳药物浓度和该浓度下相应的全身副作用；2.我们没有专门研究对骨骼以外的其他器官的副作用；3.鞘内给药可能有损害正常神经认知发育的风险。

综上所述，脑室内应用SHH抑制剂可提高幼年SHH髓母细胞瘤小鼠的存活率，并防止影响骨骼生长的副作用。在多模式治疗方案中加入SHH通路抑制剂可能会显著改善治疗反应，同时减少对其他高毒性治疗方式（如CSI）的需求。

小脑缄默综合征（CMS）是儿童后窝肿瘤手术后常见的一种并发症。患儿表现出交流和社交障碍与自闭症谱系障碍（ASD）的患儿表现出的缺陷在现象上有重叠。尽管CMS和ASD都被认为涉及大脑-小脑回路的紊乱，但由于对它们共同的神经基础了解不全面，它们被认为是相互独立的疾病。在本研究中，作者分析了90名接受髓母细胞瘤后窝切除术的患儿，其中30名患儿发展为CMS。作者将病灶位置映射到标准地图集上，并在正常成人和儿童数据集中计算了与每个病灶相连的功能网络。通过一个由ASD患儿匹配的对照组（n=427）组成的独立队列，对ASD的普适性进行了评估。CMS患儿的病变涉及蚓部和小脑内下部小叶。他们参与了大规模的小脑-大脑皮层回路，在儿童和成人的连接体中，前额叶和顶叶皮层分别占优势。随着连接组年龄的增加，CMS相关病变与中脑/红核、丘脑和下顶叶的连接性更强，而与前额叶皮层的连接性较弱。重要的是，CMS相关病变网络在ASD中独立再现，并与交流和社交障碍相关，但与重复行为无关。本研究结果表明，CMS相关病变可能会导致类似ASD的网络紊乱，这种紊乱发生在大脑发育的敏感期。CMS和ASD之间的共同网络紊乱可为改善受影响儿童的治疗策略提供依据。

髓母细胞瘤（MB）是儿童最常见的恶性脑肿瘤之一。目前的治疗方法可以提高其总的生存期，但也可能导致幸存者出现毁灭性的副作用和晚期并发症，因此需要新的、改进的靶向疗法，这些疗法可以针对性的消除肿瘤细胞，而保留正常的大脑发育。我们使用基于患者来源的神经上皮干细胞系统的（SHH）-MB模型进行无偏高通量筛选，其中包含具有已知靶标的172种化合物库。在健康神经干细胞（NSC）和来自同一患者的肿瘤细胞中评估了化合物。根据正常细胞和肿瘤细胞细胞活力和药物敏感性评分的差异，筛选出HIT化合物，并在体外和体内进一步验证。结果发现，本研究确定PF4708671（S6K1抑制剂）是一种潜在的药物，可选择性靶向SHH驱动的MB肿瘤细胞，同时保留NSCs和分化的神经元。随后的验证研究证实，PF4708671在体外和体内都抑制了SHH-MB肿瘤细胞的生长，并且敲低S6K1导致肿瘤形成减少。因此，该研究结果表明，抑制S6K1特异性影响肿瘤生长，而对非肿瘤细胞的影响较小。其数据还表明，NES细胞平台可用于确定SHH-MB的潜在有效新疗法和靶点。

Treatment response as surrogate to predict risk for disease progression in pediatric medulloblastoma with persistent magnetic resonance imaging lesions after first-line treatment

Denise Obrecht-Sturm and others

Neuro Oncol. 2024 Sep 5;26(9): 1712–1722, doi: 10.1093/neuonc/noae071

编译：翟玉龙

The cochlear dose and the age at radiotherapy predict severe hearing loss after passive scattering proton therapy and cisplatin in children with medulloblastoma

Mohammad H Abu-Arja and others

Neuro Oncol 2024 Oct 3;26(10): 1912–1920,doi:10.1093/neuonc/noae114

编译：刘竞辉

背景：合并范科尼贫血（一种遗传性DNA修复缺陷）的髓母细胞瘤，此类患儿的预后尚未得到系统描述。由于非常容易出现治疗相关的不良反应，因此治疗较为复杂，且缺乏相关结构化数据。本研究旨在全面概述儿童合并范科尼贫血的髓母细胞患儿的临床和分子特征。

方法：本文补充了6例此前未报道的合并范科尼贫血的髓母细胞患儿的临床资料，包括详细的治疗及毒性信息，并结合了16例已发表病例的数据进行综合分析。

结果：共纳入22例患有范科尼贫血和髓母细胞瘤且有临床数据的病例。所有具有亚组报告的髓母细胞瘤均为 SHH型（n=9），其中5例通过甲基化谱分析得到证实。患有髓母细胞瘤的范科尼贫血患儿仅属于 FA-D1（n=16）或 FA-N（n=3）补体组。患者接受术后化疗（50%）或放疗±化疗（27%）治疗。23%的患者未接受辅助治疗。治疗相关的毒性反应频繁发生。接受烷化剂化疗的患者中，91%出现严重血液学毒性，而非烷化剂和放疗的毒性较小。中位生存期（OS）为1年（95%置信区间：0.3-1.8）。1 年无进展生存率为26.3%±10.1%，1年总生存率为42.1%±11.3%。辅助治疗延长了生存期，无辅助治疗的1年OS和1年PFS均为0%，而接受辅助治疗的1年OS为 53.3%±12.9%（P=0.006），1年PFS为33.3±12.2%（P=0.086）。

结论：患有范科尼贫血的髓母细胞瘤患儿与SHH型及FA-D1/FA-N有很强的关联。尽管预后不佳，但辅助治疗可能会延长生存期。对于选定的患者，非烷化剂化疗和放疗是可行的，但需密切监测毒性反应并调整剂量。尚无针对合并范科尼贫血的髓母细胞瘤患儿的治疗方案。

SNO-EANO-EURACAN consensus on management of pineal parenchymal tumors 

Anthony P Y Liu and others

Neuro-Oncology, Volume 26, Issue 12, December 2024, Pages 2159–2173, doi:10.1093/neuonc/noae128

编译：睢英，万大海

图1. 组织学分类与特征

图4. 松果体母细胞瘤亚型和中等分化的松果体实质肿瘤的人口统计学、临床和基因组特征

表2. 松果体实质肿瘤推荐治疗方案

ETMR是一种罕见的恶性胚胎性脑肿瘤，预后差，急需新的治疗方法。目前，对ETMR肿瘤生物学的了解仅基于以往的少数集中于核酸分析的研究。在本研究中，作者探索了ETMR的综合蛋白质组学。通过质谱分析，作者获得了16例ETMR和ETMR细胞系 BT183的蛋白质组数据。作者通过整合蛋白质组数据、病例匹配的全局DNA甲基化数据、公开可用的转录组数据以及更多胚胎和小儿脑肿瘤的蛋白质组数据，基于蛋白质组的聚类分析，根据组织形态学对ETMR样本进行了分组，将具有神经元特征的富含神经髓的肿瘤与具有干性和染色体组织特征的原始肿瘤进行区分。综合蛋白质组学显示，ETMR和BT183细胞中含有大量的蛋白酶体调控蛋白，这表明它们非常依赖蛋白酶体机制来保护蛋白稳态。利用BT183进行的体外实验表明，ETMR肿瘤细胞极易受到中枢神经系统穿透性蛋白酶体抑制剂Marizomib的影响。组织形态学确定了ETMR的蛋白质组特征，而蛋白酶体调控蛋白在这些肿瘤中非常丰富。经体外验证，蛋白酶体抑制剂是治疗ETMR的一种很有前景的选择。

Super-enhancer-driven IRF2BP2 enhances ALK activity and promotes neuroblastoma cell proliferation

Yanling Chen and others

Neuro Oncol 2024 Oct 3;26(10): 1878–1894,doi:10.1093/neuonc/noae109

编译：翟玉龙

横纹肌瘤（RT）是一种罕见的侵袭性肿瘤，主要累及幼儿，其特征是同源SMARCB1基因失活。虽然大多数SMARCB1基因的改变都是后天获得的，但也有三分之一的病例表现为胚系改变，这就是横纹肌样肿瘤易感综合征（Rhabdoid Tumors Predisposition Syndrome）。随着NGS灵敏度的提高，与遗传疾病相关的基因镶嵌也更容易被检测到。本研究利用定制的 NGS套餐，重点探索SMARCB1种系改变，特别是RT患儿和父母血液样本中的镶嵌现象。研究人员对280名儿童和140名父母进行了种系分析。使用针对SMARCB1基因的平均深度为1500倍的定制NGS套餐重新分析了111名RT患儿和32名父母的种系DNA，以鉴定传统低灵敏度方法未检测到的基因内变异。并获得了77例患者的随访数据。发现了9例之前未检测到的镶嵌病例，队列中总共有17/280例患者存在镶嵌变异（6.1%），变异等位基因频率在0.9%到33%之间，从而凸显了之前对其患病率的低估。随访数据显示，7名有嵌合变异的幸存者中有4人发展成了不同的新型肿瘤，其中2人与最初的肿瘤共享SMARCB1改变，这强调了SMARCB1嵌合的潜在临床影响。迄今为止，SMARCB1嵌合体在RT中的发生率被低估，这凸显了优化遗传咨询和肿瘤监测的必要性。考虑到RT的预后很差，这些发现具有重要的医学意义。

神经母细胞瘤（NB）是一种源于交感神经系统的异质性儿童肿瘤，是婴儿中最常见、最致命的颅外神经系统实体恶性肿瘤。NB起源于交感神经系统的神经嵴衍生前体，主要在肾上腺和椎旁神经节；NB占儿童期所有癌症的7%，是最常见的颅外儿童癌症，多发生在1岁以内；NB具有高度异质性，从可能自发退化的肿瘤到转移性和具有耐药性的肿瘤。

NB的诊断通常基于患者的临床表现，包括发病年龄、存在腹部肿块以及影像学表现。尿儿茶酚胺水平的升高可以作为生物标志物提示NB。影像学检查包括CT扫描、MRI和PET-CT等，帮助确定肿瘤的位置、大小和是否有转移。通过活检取得的组织样本进行病理学检查，以确认NB的最终诊断。

诊断时的年龄和肿瘤的位置是影响预后的重要因素。同时需要明确NB相关的节段性染色体畸变和突变，特别是在MYCN和ALK基因中的变化；其中MYCN基因的扩增与更具侵袭性的肿瘤类型有关，是评估NB风险组时最重要的分层因素。组织病理学检查可将NB与侵袭性较低的节细胞神经母细胞瘤或节细胞神经瘤区分开来；NB的三种组织学亚型包括未分化、低分化和分化，其中分化型通常预后较好。国际神经母细胞瘤风险小组（INRG）开发的INRG分期系统（INRGSS）对患者进行分组：极低风险、低风险、中等风险或高风险。

NB的治疗目前复杂且多样，尤其是对于高危病例；后者通常采用包括手术、放疗、化疗、自体干细胞移植和免疫治疗在内的多模式治疗策略：

1.诱导期：在手术和放疗之前，进行多药化疗以减少局部和转移部位的肿瘤大小。在美国，根据儿童肿瘤组（COG）的说法，最常见的诱导方案包括五个周期的强化化疗，联合长春新碱、环磷酰胺、拓扑替康、阿霉素、顺铂和依托泊苷；而一些地区有不同的方案，例如欧洲使用的SIOPEN方案。

2.巩固期：通过大剂量化疗结合自体造血干细胞挽救（HDC/ASCR）来维持和深化缓解。为了进入这一阶段，需要实现足够的肿瘤反应，包括在转移部位至少表现部分反应。

3.局部治疗阶段：包括手术和放疗，通常在诱导期结束时进行，目的是尽可能进行完整切除，而不产生严重的并发症。为了降低局部复发的风险，在HDC/ASCR或巩固期治疗引起的并发症恢复后，可对原发肿瘤部位进行放射治疗。

4.维持治疗：以最小残留疾病为目标，防止复发。患者接受抗GD2（二唾液酸神经节苷脂）单克隆抗体，联合异维甲酸诱导患者的细胞分化；但目前缺乏预测反应的可靠生物标志物。

5．针对高危NB的精准医疗：基于对NB肿瘤微环境（NB-TME）的深入了解，开发个性化治疗策略，以提高治疗效果并减少毒性。

（一）靶向代谢治疗： 

（1）糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）：高危NB细胞通常表现出Warburg效应，即更倾向于通过糖酵解而非氧化磷酸化来产生能量。靶向糖酵解途径的酶，如己糖激酶2（HK2）和乳酸脱氢酶A（LDHA），可以通过抑制糖酵解来抑制肿瘤细胞的生长。此外，抑制线粒体呼吸酶链，如二氢硫酰胺S-琥珀酰转移酶（DLST），可以破坏OXPHOS，导致肿瘤细胞凋亡。

（2）氨基酸和核苷酸代谢：MYCN扩增的高危NB细胞，对谷氨酰胺等氨基酸的依赖性增强。靶向谷氨酰胺转运蛋白（如SLC1A5）和谷氨酰胺酶（GLS）可以抑制谷氨酰胺的摄取和代谢，从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖。此外，丝氨酸/甘氨酸/一碳（SGOC）代谢途径在高危NB中也具有重要作用，靶向该途径的关键酶，如亚甲基四氢叶酸脱氢酶1（MTHFD1），可以诱导代谢应激和自噬，进而抑制肿瘤细胞的生长。

（3）脂质代谢：高危NB细胞中脂肪酸的摄取和合成异常激活，抑制脂肪酸合成酶（FASN）和乙酰辅酶A羧化酶A（ACACA）等关键酶可以诱导肿瘤细胞分化并减轻肿瘤负荷。

（二）靶向抗氧化治疗：通过抑制谷胱甘肽合成限速酶γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（γ-GCS），可以减少GSH的合成，增加ROS水平，从而诱导肿瘤细胞凋亡。例如，丁硫醚砜肟（BSO）是一种γ-GCS的选择性抑制剂，已在临床试验中与美法仑联合使用，显示出良好的效果。另外，可抑制谷胱甘肽过氧化物酶，例如GPX4是一种重要的抗氧化酶，能够防止脂质过氧化物的积累；在NB小鼠模型中，半胱氨酸摄取或转运的联合抑制以及GPX4的下调导致肿瘤消退，表明靶向GPX4可能是一种有效的治疗策略。

（三）分化治疗：是一种旨在通过诱导肿瘤细胞分化为成熟、非侵袭性表型的治疗策略。这种治疗方法的目的是使肿瘤细胞失去其恶性特征，从而减少其侵袭性和增殖能力。

（1）维甲酸类药物：全反式维甲酸（ATRA）是最早用于NB分化治疗的药物之一，通过与视网膜酸受体（RAR）结合，激活特定的基因表达，促进肿瘤细胞分化；ATRA常用于维持治疗阶段，以减少复发风险。异维A酸（13-顺式维甲酸）在临床上用于治疗NB，是因为其具有良好的药代动力学特性，通过与RAR结合，诱导肿瘤细胞分化，并在一些临床试验中显示出提高无事件生存率的潜力。

（2）其他分化诱导剂：BET抑制剂：如JQ1，通过抑制MYCN的表达，促进肿瘤细胞分化。MYCN是维持NB未分化状态的关键因素，其下调可以诱导细胞分化。组蛋白脱乙酰酶抑制剂（HDACi）：如伏立诺司他和丙戊酸，通过改变染色质结构，促进基因表达，诱导肿瘤细胞分化。

（四）免疫治疗：

（1）抗GD2单克隆抗体：GD2（二唾液酸神经节苷脂）在NB细胞上高度表达，而在正常组织中表达较低，使其成为理想的靶点。抗GD2单克隆抗体通过直接靶向肿瘤细胞以激活免疫系统来发挥抗肿瘤作用。

（2）疫苗疗法：GD2/GD3疫苗旨在刺激患者自身的免疫系统产生针对GD2的免疫反应。临床试验表明，该疫苗具有良好的耐受性，并能诱导显著的抗体反应，从而有助于延长部分患者的生存期。疫苗疗法通常与其他治疗手段联合使用，例如使用口服β-葡聚糖作为佐剂可以提高IgG抗体反应，从而提高疫苗的疗效。

（3）免疫检查点抑制剂：B7-H3在NB和其他儿科实体瘤中高度表达，靶向B7-H3的抗体如依诺替珠单抗（enfortumab vedotin）已在NB患者中进行临床试验，但结果尚未公布。

（4）CAR-T细胞疗法：针对GD2的CAR-T细胞在临床前研究中显示出抗肿瘤活性。例如，GD2-CART01在一些病例中显示出安全性，并可持续控制肿瘤。其他如针对B7-H3和多糖Glypican-2（GPC2）的CAR-T细胞也在研究中，显示出潜在的治疗效果。

尽管取得了进展，但NB治疗仍面临挑战，包括治疗的高毒性、形成耐药性、缺乏精确的患者分层以及治疗时机的选择。NB的复杂性要求多模式和个性化治疗相结合，以提高患者生存率并降低治疗耐药性。未来的研究将集中在开发新的治疗靶点、改进现有治疗方法以及开发更有效、毒性更小的治疗策略。

NB肿瘤微环境的不同组成部分（上图）和目前作为NB疗法实施或探索的基于免疫的方法（下图）。此图表示NB肿瘤微环境中异质性细胞和分子成分的复杂相互作用：肿瘤细胞、基质细胞（周细胞、肿瘤相关成纤维细胞、内皮和间充质基质细胞）、免疫细胞（肿瘤相关巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞和B和T淋巴细胞）、雪旺氏细胞和细胞外基质（胶原蛋白、纤维连接蛋白和层粘连蛋白）。用于NB治疗的可用免疫疗法包括免疫检查点抑制剂，如抗CTLA-4、抗PD-1/PDL-1、抗GD2和抗B7-H3单克隆抗体，以及过继性NK细胞、B7-H3 mAb的放射免疫治疗、抗-GD2疫苗、PC-CARS和CAR-T细胞。

这些靶点的抑制剂与增殖减少有关（图示中红色部分），在某些情况下，还与诱导分化有关（图示中蓝色部分）。

免疫检查点抑制剂（ICI）使癌症治疗发生了革命性变化；然而，只有少数脑转移（BM）患者对ICI有反应。在骨髓中，丝裂原活化蛋白激酶信号通路的激活突变是常见的。为了评价抑制细胞外信号调节激酶（ERK）是否能改善ICI治疗BM的疗效。该研究采用具有颅内及颅外肿瘤的BM经典免疫小鼠模型，评价选择性ERK抑制剂LY3214996（LY321）和抗程序性死亡受体1（PD-1）抗体单药和双药治疗的效果。该研究使用高参数流式细胞术、多重免疫分析和T细胞受体图谱研究并验证了靶向抑制和药物释放治疗对T细胞反应和肿瘤免疫微环境的影响。我们发现，在2个BRAF^V600E突变的小鼠黑色素瘤模型中，LY321和抗PD-1的双重治疗显着提高了总体生存率，但在KRAS突变的小鼠肺腺癌中却没有效果。同时证明，尽管LY321的血脑屏障（BBB）通透性有限，但LY321和抗PD-1联合治疗增加了肿瘤浸润性CD8+效应T细胞，扩大了颅外肿瘤的T细胞受体谱系，丰富了外周和大脑共享的T细胞克隆，并减少了肿瘤中的免疫抑制细胞因子和细胞群。最终该研究认为：尽管LY321的血脑屏障通透性有限，但LY321联合抗PD-1可通过放大颅外免疫反应来改善颅内疾病控制，突出颅外肿瘤在推动颅内治疗反应中的作用。ERK和PD-1联合抑制是一种有前景的治疗方法，值得对黑色素瘤BM患者进行进一步研究。

Encorafenib联合Binimetinib（EB）是晚期BRAF V600突变黑色素瘤的标准治疗方法。E-BRAIN/GEM1802研究评估了EB对BRAF V600突变黑色素瘤合并脑转移（BM）患者的疗效和安全性，并探讨了放疗是否能延长反应持续时间。本研究是一项前瞻性、多中心、单臂II期试验，招募了BRAF V600突变黑色素瘤合并脑转移瘤患者。患者接受Encorafenib 450 mg，1/日，联合Binimetinib 45 mg，2/日，首次肿瘤评估时获得部分应答或病情稳定的患者联合放疗。治疗一直持续到病情进展。主要终点为EB治疗2个月后的颅内反应率（icRR），无效阈值为60%。该研究包括25例无症状脑转移患者和23例存在脑转移症状且未使用皮质类固醇激素的患者。其中，31名患者（64.6%）接受了序贯放疗。2个月后，icRR为70.8%（95% CI：55.9-83.1）；CR为10.4%。mPFS和mOS分别为8.5个月（95% CI：6.4-11.8）和15.9个月（95% CI：10.7-21.4）（接受RDT的患者icPFS为8.3个月，OS为13.9个月）。最常见的3-4级TRAE是ALT升高（10.4%）。在BRAFV600突变黑色素瘤合并脑转移瘤患者中，Encorafenib联合Binimetinib在icRR方面显示出良好的临床获益，而且安全性良好，高级别TRAE发生率较低。序贯放疗是可行的，但似乎并未延长反应时间。

中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）是一种少见但极具挑战性的肿瘤类型，对其早期预后的准确预测至关重要。IPCG标准在常规实践中广泛用于评估治疗反应。然而，IPCG的预测价值存在诸多不确定因素。本研究主要目的是开发一种半自动化的3D肿瘤体积测量方法，以作为早期临床预后的预测因子，并探讨其在指导治疗中的应用价值。

作者采用了MRI-based 3D volumetry方法，对93例接受治愈性意向治疗的CNSL患者进行了临床和放射学特征的分析。研究还探讨了早期治疗反应的3D肿瘤体积动态与临床结果的关联，以及循环肿瘤DNA作为复合生物标志物的潜在应用。

结果提示，在疾病诊断时，患有3个以上淋巴瘤病变，脑室周围受累和高3D肿瘤体积患者的PFS和OS较差。进一步分析表明3D肿瘤体积减少≥97%是风险分层的最佳阈值（=3D早期反应，3D\u ER）。研究利用3D MRI特征和循环生物标志物的预后信息构建了一个综合指标，进一步改善了CNSL的结果预测。

这项研究发现3D肿瘤体积测量可以作为早期临床预后的独立预测因子，有望帮助改善风险分层，并指导未来的治疗方法。这对于CNSL患者的治疗和预后具有重要意义，有望为临床实践提供新的预测工具和治疗指导。

背景：关于利妥昔单抗在治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）中的疗效研究报告了相互矛盾的结果。我们的国际随机3期研究表明，在PCNSL中，将利妥昔单抗添加到高剂量甲氨蝶呤、卡莫司汀、替尼泊苷和泼尼松龙（MBVP）中，在短期内并没有显示出疗效。这里我们报告了中位随访时间为82.3个月后的长期结果。

方法：将199名符合条件的新诊断的、非免疫受损的、年龄在18-70岁、WHO体力状态评分为0-3的PCNSL患者随机分配接受MBVP化疗加或不加利妥昔单抗治疗，随后对响应患者进行大剂量阿糖胞苷巩固治疗，对于年龄≤60岁的患者，采用减量全脑放疗（WBRT）。无事件生存期是主要终点。此外，还分别使用IPCG测试组合、EORTC QLQ-C30和QLQ-BN20问卷评估了总生存率、神经认知功能（NCF）和健康相关生活质量（HRQoL）。

结果：对于无事件生存期，风险比为0.85，95% CI为0.61-1.18，P=.33。MBVP和R-MBVP在5年时的总生存率分别为49%（39-59）和53%（43-63）。在MBVP组中，共有64名患者死亡，而在R-MBVP组中，有55名患者死亡，其中69%是由于PCNSL。在组别水平上，从治疗开始到随访60个月期间，NCF和HRQoL的所有领域均得到了临床相关的改善，并保持稳定，但运动速度在24至60个月之间有所下降。虽然疲劳最初有所改善，但长期内高水平疲劳仍然存在。

结论：长期随访证实，在PCNSL治疗中，将利妥昔单抗添加到MBVP和HD-阿糖胞苷中并没有额外的价值。

由于活检组织有时难以获得，单纯基于影像学无法鉴别等原因，液体活检对CNSL的早期诊断与预后预测有重要意义。作者介绍了液体活检在中枢神经系统中的研究进展。

除了标准的脑脊液检测如细胞学和流式细胞术外，通过PCR检测IgH基因重排、FLC的检测、IL-10和CXCL13的检测都对CNS淋巴瘤的诊断有辅助作用。关于PCNSL的液体活检，MYD88 L256P突变和ctDNA的检测有助于诊断并实现个体化治疗，但其中的细节问题如突变的检测方法之间的比较仍需深入研究；microRNAs可作为潜在的诊断和预后生物标志物；基于脑脊液甲基组学的液体活检可以可靠地对三种主要的恶性脑肿瘤（CNSL、胶质母细胞瘤和脑转移瘤）进行鉴别，但受限于cfDNA的异质性和DNA含量的低等因素，还需进一步研究，才能应用于临床。

关于SCNSL累及CNS的液体活检，检测脑脊液和血液来源的MiRNA和ctDNA可能有助于更好地识别隐匿性中枢神经系统受累；检测脑脊液中与PCNSL相关的特定突变、染色体重排和DNA拷贝数改变，可能有助于诊断治疗后微小残留以及评估预后。

本文建议在PCNSL患者的临床试验或日常诊疗中可以选择性采用液体活检（表6）。（1）无法进行组织活检确定诊断时，如肿瘤位于深部脑组织、患者年老或合并症较多，液体活检有助于确诊；（2）肿瘤位置适合手术切除时，液体活检有助于鉴别恶性胶质瘤、决定切除范围；（3）根据诱导诱导化疗-免疫治疗后ctDNA的变化选择毒性最小的巩固治疗方案；（4）肿瘤对糖皮质激素有显著的缩小反应时，液体活检可避免组织活检；（5）液体活检对于监测对化疗和放疗敏感的疾病如PCNSL具有重要意义，可定义治疗的分子反应、监测微小残留病灶；此外，未来可用于区分一线治疗后的高低风险患者，调整后续治疗方案。

PCNSL中基于CSF ctDNA的突变分析的敏感性优于血浆。需要大量的健康对照组CSF样本进行观察性研究，校准液体活检结果，提高ctDNA检测的灵敏度与特异度。此外，探讨液体活检结果与疾病不同时间点的神经影像学特征之间的相关性有助于建立新的综合诊断标准和监测方法。

目前，尚无用于管理PCNSL和SCNSL患者的循环生物标志物，本文建议对体液采集和分子分析的技术进行标准化：应通过集中测试对各种检测方法进行评估。此外，通过MRI引导的聚焦超声破坏血脑屏障以提高血液和脑脊液中生物标志物的水平的方法值得进一步研究。上述所有问题都应在临床试验（表8）中得到解决，以使液体活检方法进入临床实践。

本研究的目的是评估60岁及以上原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）患者接受大剂量甲氨蝶呤化疗（HD-MBC）期间2-¹⁸氟-2-脱氧葡萄糖（FDG）正电子发射断层扫描（PET）/MRI的预测和预后作用。

老年人原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）的治疗是神经肿瘤学的一个关键挑战。目前用于早期风险分层的工具不够准确，导致次优治疗策略。这项研究强调了中期2-¹⁸F-氟-2-脱氧-D-葡萄糖（FDG）正电子发射断层扫描（PET）区分治疗反应良好和不良的PCNSL患者的潜力。在部分缓解的情况下，中期FDG-PET可能优于中期形态学MRI，可更有效地预测诱导治疗结束时的无进展生存期和缓解。在我们的研究中，多变量分析也证实了中期FDG-PET成像的预测能力。这些结果加强了FDG-PET在PCNSL管理中的作用，并可作为未来FDG-PET指导的临床试验的基础。将FDGPET成像整合到常规实践中有望改善PCNSL的风险适应性治疗策略和改善结局。

原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤，局限于脑、眼和脑脊液（CSF），无任何全身扩散。1 PCNSL的治疗基于老年患者的高剂量甲氨蝶呤化疗（HD-MBC），以及与干细胞自体移植相关或不相关的HD-MBC，作为年轻和健康患者的巩固治疗。2-PCNSL的预后是高度可变的，特别是在老年人中，和临床标志物，如年龄或体能状态，不足以预测化疗后的耐药性或复发风险。国际原发性中枢神经系统淋巴瘤协作组（IPCG）目前建议使用主要基于脑部MRI的标准进行反应评估。Tabouret等人10已经描述了T1造影剂的客观反应之间的相关性，治疗结束时的增强MRI和总生存期（OS）。然而，几项研究报告了在治疗结束时MRI显示完全缓解（CR）的患者中早期检测到复发，从而质疑其评估残留疾病的有效性。在一项涉及199名PCNSL患者的随机对照试验中，发现一线治疗结束时MRI显示CR或部分缓解（PR）的患者之间的无进展生存期（PFS）或OS无显著差异。因此，尽管MRI是PCNSL评估中的一种有价值的工具，但仍需要改进评估方法，特别是中期评估。

我们在增强MRI序列上使用相同的靶病变来评估增强靶病变体积的变化，表示为TVOL 1-2。在随访评估中，患者被分为2类：“反应良好”和“反应不良”。对于MRI，良好应答者组包括CR和CRu，而不良应答者组包括SD、PR或进展患者。对于PET，良好应答者组具有阴性扫描，表明任何先前病理性摄取完全正常化。低反应者的FDG-PET扫描呈阳性，表明PR、疾病稳定或进展。PR的标志是病变代谢减少，但残留活性超过对侧镜像皮质。病情稳定显示靶病变无变化，而进展定义为新病灶、扩展或病变代谢增加。应该强调的是，在诱导治疗完成后，治疗决定完全由IPCG标准指导，不受中期或最终FDGPET评估结果的影响。

我们研究的局限性包括由于这种疾病的罕见性，患者样本量相对较小。然而，我们的队列，预先确定的评估时间点和统一的诱导化疗，是最大的PET研究报告。该研究的优势包括其前瞻性设计和创新的混合PET/MRI系统的使用。这种先进的技术通过允许同时研究代谢摄取以及扩散和灌注模式，促进了对潜在病理生理机制的并行分析。另一个限制是诱导后PET-MRI管理策略的变化，一些患者接受维持治疗，另一些患者仅接受监测。在BLOCAGE 01试验结束之前，亚组分析待定（主要分析计划于2024年进行）。尽管有这些局限性，我们的研究的关键发现是，中期FDG-PET成像可以作为PCNSL进展的简单，早期和独立的生物标志物。然而，这些发现需要在更大的患者队列中进一步验证。其他成像方式，如11C-蛋氨酸和18F-氟达拉滨，正在研究其在管理PCNSL的有用性。然而，关于其效用的数据仍然有限，需要进一步的研究来确定其在这种疾病中的作用。循环肿瘤DNA也被发现是侵袭性淋巴瘤的独立预测因子，并可能在未来的治疗评估中发挥作用。

据我们所知，我们的研究是第一个提供前瞻性证据，支持早期FDG-PET评估在预测化疗反应中的作用和老年PCNSL患者的结局。这种方法，可以很容易地纳入临床实践中，有望成为一个关键的工具，在PCNSL的管理。我们的研究结果表明，密切的MRI随访应及时考虑患者的中期FDGPET结果呈阳性。虽然我们的研究强调了PET在PCNSL个性化医疗策略中的潜力，但还需要进一步的研究来充分证实其预测作用。

Outcomes and relapse patterns in primary central nervous system lymphoma: Longitudinal analysis of 559 patients diagnosed from 1983 to 2020

Kathryn R Tringale and others

Neuro Oncol 2024 Nov 4;26(11):2061–2073, doi:/10.1093/neuonc/noae115

编译：刘仲涛，孔令舸

原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见的、高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型，主要位于中枢神经系统（CNS）。PCNSL发病率呈上升趋势，在老年人群中更为显著。因此，迫切需要开发出判断其预后的工具，可以在疾病诊断时对其风险进行评估，并有效地预测治疗反应。以往，¹⁸F-FDG-PET/CT已成为全身淋巴瘤初始评价和疗效评价的标准模式，基线¹⁸F-FDG-PET/CT及其代谢参数在PCNSL中的潜在预后评价作用仍然存在争议，迄今尚未建立PCNSL特异性的定量PET成像生物标志物。因此，本研究旨在阐明初诊为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）亚型且免疫功能正常的PCNSL患者在治疗前和治疗后行脑18F-FDG-PET/CT检查对预后判断的意义。

作者们通过对2006年至2020年间268例连续新诊断的PCNSL患者进行了回顾性分析。其中105例和110例患者分别用于评估基线和治疗后¹⁸F-FDG-PET/CT扫描对预后评估的价值；而接受皮质类固醇治疗的患者被排除在分析之外。当视觉上观察到肿瘤对成像标志物的摄取超过对侧大脑时被认为是阳性的。基线¹⁸F-FDG-PET/CT定量分析等代谢参数包括最大标准化摄取值（SUVmax）、肿瘤总代谢体积的测量（TMTV）和总病变糖酵解（TLG）。使用治疗后MRI扫描进行生存分析，CR（完整响应）/Cru（未确认的完整响应）被认为是阴性，PR（部分响应）/PD（疾病进展）/SD（疾病稳定）被认为是阳性。并且在基线MRI上测量肿瘤最大直径。结果显示268例患者的中位年龄为62岁，男性占55%，中位无进展生存期（PFS）为24.5个月（95% CI : 19.9～29.1），中位总生存期（OS）为34.5个月（95% CI ：22.9～46.1），平均SUVmax为15.3±5.7，平均TMTV和TLG分别为12.6±13.9cm³和135.0±152.7g。基线TMTV≥17.0cm³的患者OS（12.5个月vs 74.0个月, P=0.011）明显缩短，TMTV是PFS和OS的显著独立预后因素。治疗后18F-FDG-PET/CT代谢反应可显著预测PFS（中位数：10.5个月vs 46.0个月, P=.001）和OS（中位：21.0个月vs 62.0个月, P=0.002），而增强MRI在PFS（P=.130）和OS（P=540）中的差异无统计学意义。

该研究存在下列几项局限性，首先本研究纳入了指定时间段内的所有连续患者，但仍存在潜在的选择偏倚。其次，全面排除使用类固醇激素的患者和接受了不同的诱导和巩固治疗方案的患者可能导致数据偏差。最后，在基线18F-FDG-PET/CT分析中确定的TMTV截断值需要进一步验证。综上所述，此研究结果表明，在初诊PCNSL患者中， TMTV截断值为17cm³是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的重要预后指标。此外，我们的研究结果表明，与脑MRI相比，脑18F-FDG-PET/CT在评估治疗反应方面可能具有更好的效果。

整合单细胞和空间转录组学揭示了与脊索瘤进展相关的内质网应激性CAF亚群

脊索瘤是一种罕见的局部侵袭性间叶性肿瘤。脊索瘤的年发病率约为百万分之0.8，对传统化疗不敏感。目前的最佳治疗方法是最大手术切除辅以放射治疗，然而许多患者术后出现局部肿瘤复发甚至转移，导致生活质量下降和生存期下降。最近的研究表明，癌症相关成纤维细胞（CAF）CAFs的密度与许多恶性肿瘤的侵袭、转移和不良预后呈正相关。尽管目前大量研究已经开始揭示脊索瘤发生和进展的分子机制，但CAF对此过程的影响仍然难以捉摸。因此本研究探究CAF在脊索瘤进展中的生物学功能，可能为这种罕见疾病的新型治疗策略的开发提供见解。

Zhang等人首先使用scRNA-seq对来自三个原发性肿瘤样本和三个复发性肿瘤样本以及作为对照的三个髓核样本的72097个单细胞进行了测序，在复发性肿瘤中发现了一个独特的CAF簇，它们高度表达缺氧相关基因（HIF1A, VEGFR和BAG3），并且在内质网应激 (ERS) 中功能丰富。进一步分析表明，该ERS-CAF亚群起源于正常成纤维细胞，并与肿瘤和免疫细胞存在广泛的相互作用。通过分析126名患者的RNA-seq数据，发现ERS-CAF特征评分与肿瘤恶性表型和不良患者预后呈正相关。最后，将scRNA-seq的结果与空间转录组学相结合，证明了脊索瘤组织中ERS-CAF的存在，在脊索瘤微环境中至少存在三种不同的CAF亚型包括代谢相关的CAF、ERS-CAF和中性粒细胞激活相关的CAF，并揭示了这种CAF亚型与其周围的肿瘤细胞最接近。并且在105名患者的QIF验证中，证实了ERS-CAF在脊索瘤微环境中高表达且靠近肿瘤细胞。此外，ERS-CAF密度及其与肿瘤细胞的距离均与肿瘤恶性表型和患者不良预后相关。但本研究由于复发性患者数量及其分析的样本量较小，导致复发性肿瘤中的ERS-CAF特征或密度并不显著高于原发性肿瘤，需更多对于复发患者的研究来进一步验证原发性和复发性脊索瘤样本中 ERS-CAF特征或密度的分布。

总之，本研究使用转录组测序和QIF方法对脊索瘤微环境中的CAF分布进行了全面的研究，明确了脊索瘤中CAF的空间异质性，并确定了与肿瘤进展相关的独特ERS-CAF亚型。为新型治疗方法的研究提供基础。

颅内生殖细胞肿瘤的新型分子亚型扩大了治疗机会

Novel molecular subtypes of intracranial germ cell tumors expand therapeutic opportunities

Bo Li and others

Neuro Oncol. 2024 Jul 5;26(7): 1335–1351, doi.org/10.1093/neuonc/noae038

编译：郭少春

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