《Neuro-Oncology》2024年文献集萃（Ⅶ）：颅内良性肿瘤

脑膜瘤是成人最常见的原发性颅内肿瘤，由于人口老龄化和神经影像学的进步，其发病率正在增加。本共识由国际脑膜瘤联盟成员共同撰写，旨在为临床医生、研究人员和患者提供关于脑膜瘤（Meningioma）最新的科学进展和治疗范式。

1. 脑膜瘤的流行病学和风险因素：

在美国，脑膜瘤是最常见的非恶性原发性脑肿瘤，发病率随年龄增长而上升，女性发病率是男性的2.3倍。大多数脑膜瘤为CNS WHO 1级，10年相对生存率较高。种族差异显著，黑人患者发病率高于白人。MLLT10基因变异与脑膜瘤风险增加有关。已知危险因素包括电离辐射、肥胖、甲氨蝶呤治疗和吸烟。

2. 基因组学生物学、病理学分类、分子分类：

神经纤维瘤病-2型（NF2）基因是脑膜瘤发展的重要遗传因素，其突变率在不同级别的脑膜瘤中有所差异，与肿瘤的侵袭性和生物学行为相关。NF2编码的Merlin蛋白参与抑制细胞增殖信号通路，其缺失可能导致细胞增殖增加和对治疗的抵抗。此外，脑膜瘤的解剖位置与特定基因突变有关，如NF2缺失的脑膜瘤多位于脑凸面或颅底后外侧，而非NF2突变的脑膜瘤则常见于前颅底。其他基因突变，如TRAF7、KLF4、AKT1等，也在脑膜瘤中被发现。

2021年发布的WHO CNS分类第5版首次将分子标准纳入CNS WHO 3级脑膜瘤定义，包括TERTp点突变或CDKN2A/B纯合缺失，但这些分子改变在脑膜瘤中少见。通常基于组织病理学特征进行分级，如有丝分裂象数量或至少3个“软”标准（片状结构、富细胞性、小细胞形成、大核仁、自发坏死）的识别。

近年来，研究者们致力于建立脑膜瘤的分子分类系统，以更准确地反映肿瘤生物学和预后。2017年的研究首次提出了基于DNA甲基化的分类，将脑膜瘤分为六个亚组，并结合临床变量预测临床结果。后续研究发现了四个稳定的分子亚型（MGs），每个均具有独特的生物学特征和临床意义。其他独立研究也提出了类似的分类方案，尽管命名和分类存在差异，但都揭示了脑膜瘤的共同生物学特征；这些分子分类系统补充并可能优于现有的WHO分级。

3. 诊断和影像学：

脑膜瘤常在出现症状时被诊断，CT和MRI是主要的影像学诊断工具。脑膜瘤的组织学亚型可能与术后并发症风险增加有关。血管成像有助于评估肿瘤对周围血管的影响。术前栓塞的效益和风险存在争议。

脑膜瘤研究缺乏标准化治疗反应标准，RANO工作组建议使用6月PFS作为临床试验终点。正电子发射断层扫描（PET）使用生长抑素受体配体，如[68Ga]Ga-DOTATATE，为脑膜瘤的诊断和治疗提供了新的可能性，但其成本效益和局限性仍需进一步研究。

4. 脑膜瘤的治疗：

手术是治疗脑膜瘤的主要手段，旨在获取组织诊断、缓解占位效应及神经系统症状。切除范围是预后关键，神经导航等辅助手段有助于减少神经损伤。

Simpson分级评估切除程度，但其作用有争议，特别是在颅底脑膜瘤中，切除硬脑膜可能增加并发症风险。手术策略应考虑医生经验、患者意愿及风险承受能力。有学者倾向于简单地将切除范围为全切除（GTR）和次全切除（STR），前者表明所有肿瘤都被切除，而不管底层硬脑膜如何处理（类似于Simpson分级1-3级），后者表明部分肿瘤残留（Simpson分级4/5级）。这一分级已被欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）和放射治疗肿瘤组织（RTOG）等组织采用。

内镜技术的发展为脑膜瘤手术提供了新的入路选择，其能扩展至前颅底包括嗅沟和鞍区脑膜瘤（或更少见地，中颅窝、后颅窝或眼眶内的肿瘤），小的前床突脑膜瘤是内镜手术的主要候选。

放射治疗是脑膜瘤的重要治疗方式，可用于主要治疗或手术后的辅助治疗。EANO指南建议对特定患者使用放疗，包括无法手术或手术风险高。多项研究支持在高级别脑膜瘤中使用辅助放疗，但最佳剂量和时机尚不明确，需进一步的随机对照试验。WHO分级系统在脑膜瘤治疗中存在局限性，分子预后改变可能对选择放疗患者有帮助。

脑膜瘤传统治疗以手术和放疗为主，但针对复发性和侵袭性亚型，新的药物治疗正在研究中，包括酪氨酸激酶抑制剂和针对VEGF通路的单克隆抗体。舒尼替尼和贝伐单抗等药物在临床试验中显示出一定的疗效。基因驱动的治疗策略也在试验中。免疫疗法如PD-1抑制剂派姆单抗在治疗中显示出潜力。目前，需要更多试验来确定更有效的全身治疗方法，分子分类可能对患者选择靶向治疗有重要意义。

5. 术后生活质量：

脑膜瘤患者在诊断和治疗后，健康相关生活质量（HRQoL）常受影响，症状如癫痫、运动感觉缺陷、认知障碍等可长期存在。手术短期内可改善症状，但多数患者长期HRQoL较低。癫痫控制对改善HRQoL非常重要，而多次手术和放疗可能降低HRQoL。疲劳是常见症状。放疗可能短期内改善某些HRQoL，但长期可能有认知下降风险。目前缺乏针对脑膜瘤患者HRQoL的标准化评估工具和特定干预措施，分子标志物与生活质量的相关性研究不足，需进一步探索以提供个性化治疗。

癫痫发作是脑膜瘤患者常见的症状，与多种因素相关，如肿瘤体积、位置、WHO分级、脑水肿等。NF2突变和特定基因突变（如SMO、PRKAR1A、SUFU）可能增加术前癫痫发作风险。治疗主要依靠手术切除，术后可能需要抗癫痫药物治疗，但最佳持续时间尚无统一标准。预防性使用抗癫痫药物存在争议，但对有危险因素的患者可能需要考虑。正在进行的STOP 'EM试验可能为无癫痫发作的脑膜瘤患者提供新的治疗指导。

6. 未来研究方向：

脑膜瘤临床试验面临挑战，包括缺乏统一的分子分类法和标准化结果报告。理想分类应基于生物学并易于实施，以减少生物学异质性对治疗反应的影响。PFS-6作为主要终点需基于现代对照基准，且应标准化其改善标准。适应性临床试验设计和实时数据调整可提高试验效率。研究人员、临床医生和监管机构的合作对改善脑膜瘤临床试验至关重要。

背景：与光子相比，使用碳离子的新型放射疗法提供了更高的相对生物效应（RBE），可以在降低邻近器官辐射暴露的同时，提供更高的生物剂量。这项前瞻性2期试验研究了在经次全切除术（Simpson 4级或5级）后，采用光子与碳离子（C12）加强的双模态放射疗法治疗WHO 2级脑膜瘤患者的疗效。

方法：从2012年7月至2020年7月，共入组了33名患者。研究治疗方案包括在宏观肿瘤上应用C12加强（6次分割，共18 Gy [RBE]），并结合光子放射治疗（25次分割，共50 Gy）。主要终点是3年无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期、安全性和治疗毒性。

结果：中位随访时间为42个月时，3年PFS、局部PFS和总生存期的估计值分别为80.3%、86.7%和89.8%。45%的患者出现了辐射诱导的对比增强（RICE），尤其是在脑室周围位置的脑膜瘤患者中。出现RICE的患者大多数无症状（40%），或在出现辐射坏死的情况下，使用皮质类固醇或贝伐单抗治疗后立即出现神经和放射学改善（47%）（3/33）。与治疗相关的并发症发生在1名出现辐射坏死的患者中，该患者因切除辐射坏死后的术后并发症而死亡。研究在计划招募的40名患者中仅招募了33名后提前终止。

结论：我们的研究表明，使用光子与C12加强的双模态方法可能实现优于传统光子放疗的局部PFS，但必须与潜在的毒性风险相平衡。

背景：先前的文献表明，个体的社会经济地位（SES）可能影响脑肿瘤病例的发病率、治疗和生存。我们的目标是开展第一项全国性研究，评估美国县级SES与脑膜瘤发病率、治疗和生存率之间的关系。

方法：美国中央脑肿瘤登记处的分析数据集结合了来自疾病预防控制中心国家癌症登记处（NPCR）和国家癌症研究所监测、流行病学和最终结果计划的数据，用于确定2006年至2019年的脑膜瘤病例。SES五分位数是根据美国社区调查数据创建的。Logistic回归模型用于评价SES与脑膜瘤之间的关系。构建Cox比例风险模型，利用NPCR分析数据集评估SES对生存率的影响。

结果：共发现409681例脑膜瘤病例。脑膜瘤的发病率随着社会经济地位的提高而增加，其中Q5（最高五分位数）的发病率比Q1高12%（发病率比(IRR) =1.12, 95%CI: 1.10-1.14；p<0.0001）。西班牙裔组是唯一社会经济地位较低与脑膜瘤发病率升高相关的种族-民族组（Q5：年龄调整发病率(AAIR)=9.02, 95%CI: 8.87-9.17 vs. Q1: AAIR 9.33, 95%CI: 9.08-9.59；IRR=0.97, 95%CI: 0.94-1.00；p=.0409）。亚洲或太平洋岛民非西班牙裔个体（与非西班牙裔白人(WNH)相比）（OR=1.28, 95%CI: 1.23-1.33, P<.001）和男性（OR=1.31, 95%CI: 1.29-1.33, P<.001）手术治疗的可能性增加。非西班牙裔黑人患者（OR=0.90, 95%CI: 0.88-0.92, P<.001）和居住在大都市地区的患者（OR=0.96, 95%CI: 0.96-0.96, P<.001）接受手术治疗的可能性低于WNH患者。总体中位生存期为137个月，高SES县的生存期更高（Q5中位生存期=142个月）。

结论：较高的县级SES与脑膜瘤发病率、手术治疗和总生存期增加有关。种族-民族分层确定了脑膜瘤人群中潜在的差异。需要进一步的工作来了解脑膜瘤患者的社会经济和种族差异的基础。

脑膜瘤中分泌型簇集素调节肿瘤细胞和巨噬细胞以抑制肿瘤发生

Secreted clusterin inhibits tumorigenesis by modulating tumor cells and macrophages in human meningioma

Chao Ke and others

Neuro Oncol. 2024 Jul 5;26(7): 1262–1279, doi.org/10.1093/neuonc/noae034

编译：段厚州，万大海

图：CLU抑制脑膜瘤的模型。组蛋白去乙酰化酶抑制可促进脑膜瘤肿瘤细胞中CLU的表达。分泌的CLU蛋白与肿瘤细胞表面的TLR2结合，导致线粒体损伤，促进I型干扰素途径和P65的表达。分泌的CLU蛋白还能刺激M1巨噬细胞产生TNFα和吞噬功能。TNFα还能促进脑膜瘤中的I型干扰素途径。总的来说，CLU通过抑制肿瘤细胞和极化M1巨噬细胞来预防脑膜瘤恶性肿瘤。

EORTCBTG-1320临床试验中WHO 2级和3级复发性脑膜瘤的3D体积生长率评价

3D volume growth rate evaluation in the EORTC-BTG-1320 clinical trial for recurrent WHO grade 2 and 3 meningiomas

Emeline Tabouret and others

Neuro Oncol. 2024 Jul 5;26(7): 1302–1309, doi.org/10.1093/neuonc/noae037

编译：刘仲涛

随着我们对脑膜瘤分子生物学认识的不断深入，在预测患者预后和肿瘤复发以及确定新的治疗靶点方面取得了重大进展。具体来说，根据DNA甲基化对脑膜瘤进行分类极大地提高了我们对患者进行风险分层的能力，但在这些DNA甲基化特征对脑膜瘤生物学的潜在影响方面又出现了新的问题。本研究利用了486个脑膜瘤样本的RNA序列数据，这些样本对应于3个脑膜瘤DNA甲基化组（merlin-intact、immun-enriched和hypermitotic），然后利用人类脑膜瘤细胞系进行了体外实验。本研究确定了脑膜瘤DNA甲基化组间RNA剪接的改变，包括与高突变性脑膜瘤相关的单个剪接事件，并预测了肿瘤复发和患者的总体预后，还根据RNA-seq数据编制了一套可准确预测DNA甲基化分类的剪接事件。此外，我们还在患者样本和脑膜瘤细胞系中使用反转录聚合酶链反应（RT-PCR）验证了这些事件。此外，我们还发现了位于RNA剪接事件上游的RNA结合蛋白和剪接因子的变化，包括SRSF1在高突变脑膜瘤中的上调，我们发现SRSF1驱动了替代RNA剪接的变化。最后，我们设计了剪接开关反义寡核苷酸，以针对在高凋亡性脑膜瘤中观察到的NASP和MFF的RNA剪接变化，为基于RNA的治疗设计提供理论依据。RNA剪接是脑膜瘤表型的一个重要驱动因素，可用于预测患者的预后，并有可能利用其弱点进行治疗。

大约35%的垂体腺瘤（PA）表现出侵袭性特征，导致手术总切除率低、复发率高和预后不良。然而，垂体腺瘤侵袭的分子机制仍不清楚。尽管“去整合素和金属蛋白酶”（ADAMs）与许多肿瘤的进展有关，但关于ADAM22在垂体腺瘤中的报道尚无。

本研究利用垂体腺瘤转录组数据库和临床标本分析ADAM22的表达。创建了过表达野生型ADAM22、点突变ADAM22、无去整合素域的突变ADAM22以及敲低ADAM22的垂体腺瘤细胞系。进行了细胞增殖/侵袭试验、流式细胞术、免疫组织化学、免疫荧光、免疫共沉淀、质谱分析、逆转录-实时定量PCR、phos-tag SDS-PAGE和Western印迹等研究功能和机制。利用裸鼠异位移植模型和大鼠催乳素瘤原位模型验证了体外研究结果。

ADAM22在垂体腺瘤中显著过表达，并能促进垂体腺瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。ADAM22通过其去整合素域与整合素β1（ITGB1）相互作用，激活FAK/PI3K和FAK/ERK信号通路，促进垂体腺瘤的进展。ADAM22被PKA磷酸化并招募14-3-3，从而延迟其降解。ITGB1靶向抑制剂（anti-itgb1）具有抗肿瘤作用，并与生长抑素类似物或多巴胺激动剂联合使用时具有协同作用。结论：ADAM22在垂体腺瘤中上调，并能通过激活ITGB1信号通路促进垂体腺瘤的增殖、迁移和侵袭。PKA可能通过转录后修饰水平调节ADAM22的降解。ITGB1可能是垂体腺瘤的潜在治疗靶点。

背景：立体定向放射外科（SRS）被用于治疗复发性或残余无功能性垂体神经内分泌肿瘤（NFPA）。本研究的目的是评估SRS治疗后肿瘤控制情况以及新垂体激素缺乏症的发展情况。

方法：本研究是一项回顾性、多中心研究，纳入了接受单次SRS治疗NFPA的患者。通过Cox分析和Kaplan-Meier曲线评估肿瘤控制和新垂体功能障碍的情况。

结果：共869名患者（男性476名[54.8%]，SRS时中位年龄52.5岁[四分位距（IQR）：18.9]）接受了中位边缘剂量为14Gy（IQR：4）的SRS治疗，中位肿瘤体积为3.4 cc（IQR：4.3）。在中位放射学随访3.7年（IQR：4.8）后，451名患者（51.9%）出现肿瘤体积缩小，364名（41.9%）保持稳定，54名（6.2%）出现肿瘤进展。5年和10年的肿瘤控制概率分别为95.5%（95%置信区间[CI]：93.8-97.3）和88.8%（95%CI：85.2-92.5）。边缘剂量>14 Gy与肿瘤控制相关（风险比[HR]：0.33，95%CI：0.18-0.60，P<0.001）。5年和10年的新垂体功能减退概率分别为9.9%（95%CI：7.3-12.5）和15.3%（95%CI：11-19.4）。垂体柄的最大点剂量>10 Gy与新垂体激素缺乏症相关（HR：3.47，95%CI：1.95-6.19）。10年时，新皮质醇、甲状腺、促性腺激素和生长激素缺乏的累积概率分别为8%（95%CI：3.9-11.9）、8.3%（95%CI：3.9-12.5）、3.5%（95%CI：1.7-5.2）和4.7%（95%CI：1.9-7.4）。

结论：SRS提供了长期的肿瘤控制，但在10年内有15.3%的垂体功能减退风险。

由于药物治疗手段有限，治疗非功能性垂体腺瘤（NFPA）十分困难。卡麦角林（CAB）对非功能性垂体腺瘤的疗效还存在争议。本研究探讨了 HTR2B在NFPA中的作用及其治疗潜力。通过对大量RNA序列数据进行了筛选，以分析NFPA样本中HTR2B的表达水平。本研究进行了体外和体内实验，以评估调节HTR2B对肿瘤生长和细胞周期调控的影响。利用药理抑制剂和分子相互作用实验阐明了HTR2B介导的信号通路机制。结果在NFPA样本中检测到HTR2B表达升高，这与肿瘤存活率增加有关。抑制HTR2B的活性可通过调节G2M细胞周期抑制肿瘤生长。研究发现，用PRX-08066抑制HTR2B可通过干扰Gαq/PLC/PKC通路阻断STAT3磷酸化和核转位。PKC-γ和STAT3之间的直接相互作用对STAT3的激活至关重要。研究表明，CAB会通过HTR2B激活pSTAT3，从而降低其治疗潜力。然而，在表达HTR2B的垂体瘤细胞系、异种移植垂体瘤模型和患者来源样本中，HTR2B拮抗剂与CAB的组合能显著抑制肿瘤细胞的增殖。对患者来源数据的分析表明，以HTR2B/PKC-γ上调和BTG2/GADD45A下调为特征的独特分子模式可能会从CAB和PRX-08066的联合治疗中获益。从而证明HTR2B是NFPA的潜在治疗靶点，抑制HTR2B可以提高CAB的疗效。双重疗法可能对HTR2B高表达的NFPA患者有益。

既往研究报道，垂体神经内分泌肿瘤（PitNET）的传统鞍区照射可能导致术后发生继发性脑肿瘤、颈动脉狭窄和中风的风险较高。立体定向放射外科（SRS）是一种更为精准的方法，目前已被越来越多地被采用。本研究目的是评估SRS治疗后二次脑肿瘤、颈动脉狭窄/闭塞和卒中的风险。

该研究为多中心回顾性研究，研究了2254例PitNET患者，其中暴露组1377例，对照组877例。国际放射外科研究基金会（IRRF）的12个中心参与了这项回顾性研究，并为SRS组做出了贡献;所有中心使用各种伽玛刀（Elekta AB，斯德哥尔摩）技术。每个参与中心负责IRB审批，并共享一个去识别数据库。维吉尼亚大学提供了PitNET患者队列作为对照组。由于该研究是回顾性的，因此不需要患者同意。

研究结果：SRS治疗组有9840.1患者-年的风险，对照组有5266.5患者-年的风险。SRS治疗组二次颅内肿瘤的15年累积概率为2.3%（95%CI：0.5%， 4.1%），对照组为3.7%（95%CI：0%， 8.7%）（p=0.6），发生率分别为1.32/1000和0.95 / 1000。按年龄分层时，SRS与二次肿瘤发生风险增加无关（风险比：1.59 [95%CI：0.57, 4.47]， p=0.38）。SRS治疗组15年内新发颈动脉狭窄/闭塞的概率为0.9%（95%CI：0.2, 1.6），对照组为2%（95%CI：0, 4.4）（p=0.8）。SRS组15年卒中概率为2.6% （95%CI：0.6%，4.6%），对照组为11.1%（95%CI：6%，15.9%） （p<0.001）。在按年龄分层的cox多变量分析中，SRS（风险比1.85[95%CI：0.64, 5.35]， p=0.26）与新发卒中风险无关。

结论：在本影像学监测研究中，与对照组相比，SRS组未发现长期的二次脑肿瘤、新的狭窄或闭塞和卒中的风险增加。SRS治疗垂体神经内分泌肿瘤与二次脑肿瘤、颈动脉狭窄/闭塞和中风的风险增加无关。

对于内听道内前庭神经鞘瘤（ICVS），选择合适的治疗策略仍存在争议。为了比较不同管理策略（保守观察[CS]、显微外科切除[MR]及立体定向放射外科[SRS]）之间的治疗结果，我们进行了系统的综述和荟萃分析，旨在为国际立体定向放射外科学会（ISRS）提供指南建议。我们使用PRISMA指南，参考PubMed或Embase，回顾了1990年1月至2021年10月发表的文章。纳入标准为同行评议的临床研究或病例系列，报告了由CS、MR或SRS处理的ICVS队列。主要结果评估包括肿瘤控制、额外治疗的必要性、听力结果和治疗后的神经功能缺陷。使用荟萃分析技术将这些数据汇集在一起，并使用带有随机效应的Meta回归进行比较。

该研究共纳入40项研究（2371名患者）。在SRS和CS队列中，肿瘤控制的加权汇总估计分别为96%和65%（P<.001）。据报道，SRS、MR和CS需要进一步治疗的比例分别为1%、2%和25%（P=.001）。SRS、MR和CS的听力保留率分别为67%、68%和55%（P=.21）。SRS和MR持续性面神经缺损率分别为0.1%和10%（P=0.01）。最终研究表明：SRS是一种非侵入性治疗，与MR相比，至少具有同等的肿瘤控制率和听力保留率，但需要注意的是更好地保存面神经。与CS相比，前期SRS在实现肿瘤控制方面是一种有效的治疗方法，但听力保留率与CS相似。

前庭神经鞘瘤（VS）是桥小脑角和内耳道最常见的良性肿瘤。阐明VS的异质细胞成分可以提供对其各种生长模式的洞察。该文章通过采用单细胞RNA测序技术对7例VS和2例正常神经的转录本进行分析。采用多重免疫荧光技术对数据集结果进行验证。对5条正常神经和44条VS标本进行整体RNA测序，建立VS生长预测模型。共有83611个细胞被标注为14种不同的细胞类型。我们发现了不同VS肿瘤之间的异质性。具有血管内皮生长因子生物标记物的雪旺细胞亚群通过mRNA分解代谢和多肽生物合成与VS的快速生长显著相关。正常神经中的巨噬细胞主要为M2表型，而M1和M2巨噬细胞的比例在慢生型与快生型VS肿瘤之间无显著差异。VS患者成纤维细胞和血管细胞的正常空间分布遭到破坏。与正常神经相比，VS患者雪旺细胞与血管细胞之间的联系增强。三个细胞簇与快速VS生长显著相关，并可以完善大部分RNA中的生长分类。我们的发现为在单细胞水平上VS微环境提供了新的见解。这可能会加深我们对VS不同临床表型的了解，并有助于预测VS的生长特征。治疗时应考虑分子亚型。

从肿瘤细胞源头入手，母体肥胖饮食会增加1型神经纤维瘤病视通路胶质瘤的发病率并降低其潜伏期

Maternal obesogenic diet operates at the tumor cell of origin to increase incidence and decrease latency of neurofibromatosis type 1 optic pathway glioma

Ambrose Chan and others

Neuro-Oncology, Volume 26, Issue 12, December 2024, Pages 2339–2351, doi:10.1093/neuonc/noae136

编译：郭少春

研究背景：MEK抑制剂司美替尼（selumetinib）可减少1型神经纤维瘤病（NF1）儿科患者的丛状神经纤维瘤（PN）。目前尚不清楚该药对成人丛状神经纤维瘤患者的安全性和疗效，以及对其他NF1表现（如神经认知功能、生长减慢和咖啡斑）的疗效。

研究方法：这项开放标签的II期试验共招募了90名儿童或成人NF1患者，他们都患有无法手术、无症状或潜在病变、可测量的PN（≥3cm）。司美替尼的给药剂量为20或25mg/m²或50mg q 12小时，为期2年。对药物动力学、PN体积、生长参数、神经认知功能、咖啡斑和生活质量（QoL）进行了评估。

结果：59名儿童和30名成人（中位年龄，16岁；范围，3-47岁）平均接受了22±5（4-26）个周期的司美替尼治疗。在89例按协议治疗的患者中，88例（98.9%）患者的靶PN体积缩小（中位数为40.8%；4.2%-92.2%），81例（91%）患者出现部分反应（体积缩小≥20%）。反应持续到第26个周期。儿童和成人患者的神经认知功能得分（言语理解、感知推理、处理速度和全面智商）均有显著改善（P<.05）。青春期前患者的身高评分和生长速度均有所提高（P<.05）。咖啡斑强度明显降低（P<.05）。儿童和成人的QoL和疼痛评分均有改善。所有不良反应均为 CTCAE 1级或2级，并在不停药的情况下得到成功控制。

结论：司美替尼能减少大多数儿童和成人NF1患者的PN体积，同时对非恶性的多种NF1表现也有疗效。

颅咽管瘤（ACP）是一种显著影响生活质量的中枢神经系统肿瘤。目前，手术和放疗是该病症仅有的治疗手段。最近的研究发现，ACP肿瘤中含有衰老的上皮细胞，这些细胞会释放衰老相关分泌表型（SASP）因子，从而促进肿瘤进展和转移。在本文中，美国科罗拉多大学安舒茨医学院神经外科Todd C Hankinson教授等利用计算分析和建模方法，对ACP原发肿瘤组织的单细胞核、单细胞及空间基因表达进行了深入研究，别出了表达SASP（+）的上皮细胞以及髓系和神经胶质组织，并发现它们共同定位于由巨噬细胞和神经胶质组织包围的衰老微环境中。本研究表明，抗肿瘤疗法（如Akt/mTOR抑制剂、针对衰老的疗法以及利用检查点抑制剂的免疫疗法）可能是当前临床试验治疗方案的有价值补充。

SASP是一个专业术语，用于描述衰老细胞在各种应激作用下释放的一系列分子，这些分子被认为有助于身体对损伤做出反应并进行修复。具体包括多种细胞因子、趋化因子和其他信号分子，它们在多个系统中展现出促肿瘤作用。然而，其促进肿瘤进展和转移的机制尚不清楚。

研究人员采用单细胞、单核和空间RNA测序技术，结合先进的统计和机器学习方法（以图形摘要形式呈现），深入探索了ACP组织的不同基因表达模式，进行了多种分析，包括基因表达聚类、从基因表达中推断衰老细胞，并进行细胞因子信号传导的推断。利用LASSO方法，他们选择了与衰老相关的基本基因表达途径。最后，通过免疫染色技术验证了他们的发现。此外，他们还对数据进行了详细注释，初步描述了ACP组织内的细胞网络，并为这种具有异质性的肿瘤创建了空间模型。

研究人员观察到基因表达和组织结构存在显著的多样性。在ACP的上皮、骨髓和神经胶质组织中均发现了具有PI3K-mTOR活性的SASP细胞。关键因子如NFKB、RELA和SP1在调节基因表达中起着不可或缺的作用，而衰老标志物则广泛存在于整个组织中。SPP1被确定为ACP细胞中最关键的细胞因子信号网络，而Wnt信号通路则主要在上皮细胞和神经胶质细胞之间发挥作用。研究还揭示了衰老相关特征和途径（例如PI3K/Akt/mTOR、MYC、FZD和Hedgehog）与这些细胞中P53表达增加之间的紧密联系。在ACP上皮细胞中，调节性信号传导的缺失促进了P53和Akt的表达，进而驱动了SASP的产生。

细胞衰老、细胞因子信号传导和基因表达途径之间的复杂相互作用构成了ACP发育的基础。为了深入了解这些元素如何相互作用，并为ACP患者创造新的治疗方法，进一步的研究至关重要。抗肿瘤疗法，如Akt/mTOR抑制剂、衰老导向疗法以及利用检查点抑制剂的免疫疗法，可能是当前临床试验方案的宝贵补充。