《Neuro-oncology》2024年文献集萃（I）：胶质瘤临床研究（一）

祥龙昂首去，金蛇送福来。《Neuro-Oncology》文献速览已经走过六年的征程。六年来，众多编译专家齐心协力，为全国读者奉献了1200余篇各类文献的速递。文章涵盖神经肿瘤多个领域，既包括基础研究、转化研究、临床研究，还有一些多组学研究、免疫治疗研究等，尤其是部分新型诊疗技术和前沿进展的内容，在日常的科研和临床工作中都让读者收获颇丰。在此，我们为参加编译工作的所有编译工作者致以诚挚的节日问候和祝福，衷心感谢所有编译者的辛勤付出！

新春来临之际，我们针对去年的164余篇Article进行回顾总结，共分为四个主题，分别是：胶质瘤的临床研究、脑胶质瘤的基础与转化研究、儿童神经肿瘤研究、神经系统其他良恶性肿瘤和脑转移瘤等。我们分别对其进行汇总整合，为所有关注《Neuro-Oncology》文献速览的专家提供一份更具价值的学术年货，希望对您的临床和基础研究工作能够有所助力。

在此，祝所有支持和帮助《Neuro-Oncology》文献速览的专家新年快乐，诸事顺遂！

2024年度《Neuro-Oncology》文献速览最佳编译

（排名不分先后）

万大海  山西医科大学第一医院

郜彩斌  宁夏医科大学总医院

刘仲涛  宁夏医科大学总医院

程传东  安徽省立医院

翟玉龙  空军军医大学唐都医院

郭少春  空军军医大学唐都医院

王樑 教授

空军军医大学唐都医院

脑肿瘤相关癫痫管理：神经肿瘤学会（SNO）关于当前管理的共识综述

Brain tumor-related epilepsy management: A Society for Neuro-oncology (SNO) consensus review on current management

Edward K Avilaand others

Neuro Oncol. 2024 Jan 5;26(1): 7–24, doi.org/10.1093/neuonc/noad154

编译：翟玉龙

针对儿童、青少年及年轻成人低级别胶质瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床试验共识框架：国际儿童低级别胶质瘤联盟临床试验工作组指南

Consensus framework for conducting phase I/II clinical trials for children, adolescents, and young adults with pediatric low-grade glioma: Guidelines established by the International Pediatric Low-Grade Glioma Coalition Clinical Trial Working Group

Sabine Mueller and others

Neuro Oncol.2024 Mar 4;26(3): 407–416, doi.org/10.1093/neuonc/noad227

编译：王樑

定义干预措施和指标以提高CNS临床试验参与的种族多样性——SNO和RANO的努力

癌症研究和治疗虽取得重大进展，但这些进步在种群和民族之间是不平等的。贝尔蒙特提出的分配正义原则指出，研究的风险和收益必须平均分配；包括参与临床研究的可能、以及从临床研究中受益的机会平等。同时，临床试验缺乏种族多样性，导致研究结果的低普遍性和潜在有害的医疗实践。为改变神经肿瘤学临床试验参与的差异性，我们提出了针对改善历史上被边缘化群体（HMG）参与的干预措施。

首先，可通过基于社会生态模型（SEM）（包括个人、人际、组织、社区和社会）而扩展传统的基于个人的干预措施。在个体选择上，应仔细评估实验室测试值的入排标准，否则会排除少数民族人群。同时，也要考虑研究个体更广泛的性能状态参数，以提高神经肿瘤学临床试验的包容性，对研究结果提供更广泛的解释。可通过社会网络、患者倡导团体和医疗保健专业人员将临床试验和受试个体联系起来。通过他们可指导研究个体通过临床试验和研究方案，这种点对点的联系也可以为患者提供直接的生活指导和信息，并减轻患者对参与研究相关风险和获益的误解。

通过行为经济学可使临床试验和研究的患者资格筛查正常化和标准化，并以此对抗偏见。同时，可通过强调临床试验对其他与他们一样患者的潜在收益，而非狭隘的自我获益，来提高受试者对实验的参与度。除此之外，一致和标准化的提示、更改默认值等方式可提升患者对临床试验的参与度。

患者入组应与各种族疾病发病率或死亡率相匹配，同时招募、登记和保留来自代表性不足群体参与者的信息。在实验设计中，还应明确规定允许豁免纳入试验的标准，除非有相反的证据，否则应该包括不同的患者群体。此外，将社区团体、患者倡导团体和卫生公平专家纳入方案编写也有助于改善研究的包容性。

政府可通过教育和制定政策来解决医学从业人员结构性弊端这一难题，以提高HMG的占比。通过与企业界合作来帮助HMG人群在医学领域的发展，为他们提供资源和服务来促进公平，增强沟通来自不同背景患者的能力。

在社区方面，研究人员可以在进行研究时，利用CBPR原则来获得社区成员的反馈。当社区和医疗机构之间存在医疗不信任时，可通过法律修正。在服务不足的社区，倡导团体、医疗机构、制药赞助商和地方卫生部门可以推动服务不足的社区共享试验信息，可以通过收集他们所服务患者的种群、民族和邮政编码等数据来提供帮助，以确保他们能够接触到不同的人群。除此之外，在改进生物库、组织取样和NGS缺乏多样性问题时，需要协调一致的努力和伙伴关系。

在社会层面上，政府可通过制定相关便民政策，提供经济援助、法律帮助、交通和社区援助等资源的帮助，使得患者有更多的机会参与临床试验。

随着神经肿瘤学领域继续在生物学和治疗方面进行的研究，应该确保这些进步都得到公平分配。必须通过采用多学科方法，让所有利益相关者参与进来，以改善临床试验和临床研究的种族多样性。

胶质母细胞瘤免疫治疗3期试验的教训：纵向采样的时代？

胶质母细胞瘤（GBM）的中位总生存期约为21个月。最近发布六项GBM 3期免疫治疗临床试验，但其中五项没有得到监管机构的批准。第六个能不能获得批准仍未确定。试验失败是由多种因素造成的，从内在的肿瘤生物学到临床试验的设计。这六项试验的临床和基础科学是被免疫疗法在其他疾病治疗中的不错效果推动的。我们需要在早期试验中更多地探究胶质母细胞瘤本身的特点：现有的临床试验设计可能不是理解免疫治疗带来的GBM微环境复杂变化的最佳方式。提高图像引导活检安全性和小细胞数量的“多组学”容许我们对肿瘤纵向采样，以探究免疫治疗后GBM微环境不同阶段复杂的变化。

在神经肿瘤试验的设计和分析中利用外部对照数据：真知与风险

Leveraging external control data in the design and analysis of neuro-oncology trials: Pearls and perils

Mei-Yin C Polley and others

Neuro Oncol . 2024 May 3;26(5):796–810, doi.org/10.1093/neuonc/noae005

编译：刘仲涛

IDH突变型胶质瘤的级别、年龄、强化和切除范围的生物学意义：如何在 IDH抑制剂时代改善治疗决策？

The biological significance of tumor grade, age, enhancement, and extent of resection in IDH-mutant gliomas: How should they inform treatment decisions in the era of IDH inhibitors? 

Martin J van den Bent and others

Neuro Oncol 2024 Oct 3;26(10): 1805–1822,doi:10.1093/neuonc/noae107

编译：段厚州，万大海

表5.IDH抑制剂各项临床研究总结，在强化和非强化胶质瘤中的客观缓解率和中位无进展生存期

接受再次切除术的胶质母细胞瘤患者的复发模式和结局之间的关联：RANO切除术组的补充报告

胶质母细胞瘤不可避免地会发生进展，复发的胶质母细胞瘤再次切除代表了一种可行的挽救性治疗。目前尚不清楚复发模式是否会影响再次切除的最大安全范围，从而影响总体结局。为了明确复发模式和术后结局之间的关联，我们回顾性收集了在欧洲和美国的8个神经肿瘤中心首次复发的IDH野生型胶质母细胞瘤患者的临床数据。

在309例既往切除的胶质母细胞瘤患者中，首次复发的中位时间为10±0.4个月。复发模式分为残余CE肿瘤进展（50例，16.1%），与先前切除腔交界（187例，60.5%），远处复发（45例，14.6%），或同时发生1种以上复发模式（27例，8.7%）。残余CE肿瘤的进展早于其他复发类型（P=0.001）。再次切除时，远处复发的CE肿瘤体积最小（0.2±0.1cm³），这可能是由于在远处复发的患者中，优势半球受累的频率较低（19/45例，42.2%），从而使得更广泛的切除范围。根据这一假设，远处复发的患者术后KPS最高（中位数KPS：90±2.3；P=.013），而在不同复发模式的患者之间，非手术二线治疗无差异。再切除后的中位总生存期为10±0.6个月，较好的临床状态和术后远端复发的低CE肿瘤体积以及潜在的生物学差异可能转化为最有利的结果（中位总生存期：16±3.2个月）。反过来，对于术后CE肿瘤最多、KPS评分最低的多种复发模式患者，观察到最不利的结果（中位总生存期：8±1.3个月）。 

我们提供的证据表明，在接受再次切除术的复发性胶质母细胞瘤中，由于广泛切除的可及性不同，不同的复发模式与不同的生存结局相关。目前的研究指出，在首次切除和再切除期间最大限度地切除CE疾病是一个更有利的结果。

成人H3 k27m突变胶质瘤的多中心研究:手术切除对总生存的影响有限，ATRX作为分子预后

Insights from a multicenter study on adult H3 K27M-mutated glioma: Surgical resection’s limited influence on overall survival, ATRX as molecular prognosticator

Alice Ryba and others

Neuro Oncol 2024 Aug 5;26(8):1479–1493, doi.org/10.1093/neuonc/noae061

编译：刘竞辉

切除不能改变成人弥漫中线（H3K27M突变）胶质瘤预后

弥漫性中线胶质瘤（DMG），H3 k27改变，是一种罕见且致命的儿童和年轻人的高级原发性中枢神经系统（CNS）恶性肿瘤，对全身治疗的反应较差，放疗是迄今为止唯一改变病程的治疗方法。由于前瞻性研究有限，数据主要通过回顾性分析产生。

Ryba A等人最近发表在Neuro-Oncology的多中心研究发现手术切除不能为成人弥漫中线胶质瘤患者带来生存获益，而ATRX是关键的预后因子。切除程度（extent of resection，EOR）长期以来被证明与恶性胶质瘤患者生存率相对应，而该研究的数据证实了先前Peng Y等人发表的结果，即EOR不影响H3 k27m突变胶质瘤的生存期。但这两个研究均有一个局限性，及未对增强及非增强病变的EOR分别进行讨论。

考虑到Ryba A等人研究中成人H3 k27m突变胶质瘤的肿瘤异质性和临床表现，作者合理地得出结论，即不能完全确定手术切除对生存的影响。但即使在一项针对儿童患者的大型研究中，虽然大体全切除与半球和幕下病变的生存期延长有关，但中线肿瘤并没有观察到益处。因此与其他半球胶质瘤相比，手术的作用和RANO切除标准似乎不适用于H3 k27改变的DMG。

Ryba A等人的研究表明需要对H3 k27—改变的DMG的最佳治疗（包括手术）进行反思，特别是考虑到大约1年的预后。尽管ONC201正在3期ACTION试验中进行评估，但这种罕见肿瘤的前瞻性研究具有挑战性，依然依赖回顾性的研究数据。

IDH野生型胶质母细胞瘤采用分子边界的根治性手术切除与生存率的提高相关

IDH野生型胶质母细胞瘤（GBM）患者的生存率是存在差异性，即使术后对肿瘤残腔进行了放疗仍存在复发性，这凸显了胶质瘤浸润性生长的组织特征，这也说明了影像学在此评估中的局限性。大多数术后进展的病例存在切除边缘不足2cm的情况，为改善这一局限性，超边缘切除的策略有利于肿瘤控制。然而，哪些患者从这种超边缘根治性切除术中获益仍是未知数。研究开发了一种预测模型来确定哪些IDH野生型GBM适合影像学上的超边缘切除（GTR）。然后，我们通过使用快速qPCR的检测TERT启动子突变的方法分析手术切缘的肿瘤细胞含量，研究GTR后GBM生存异质性是否与显微镜下肿瘤负荷相关。

本研究回顾性分析接受切除的GBM患者的影像学特征和肿瘤分子学数据开发的GTR预测模型，结果发现，其曲线下面积为0.83，敏感性为62%，特异性为90%。该模型在44名患者中的前瞻性分析发现，可正确预测残余体积＜4.9cc的患者达89%。在手术切缘接受快速qPCR TERT启动子突变分析的44例前瞻性患者中，7例未检出到TERT突变，其中5例GTR（RV<1cc）。这5名患者随访30个月中发现，75%的患者没有进展，并且在手术切缘检测到TERT突变的组中为0%（P=0.02）。因此其结论是，在这些确定了GBM患者的亚组中，可能从超边缘根治性切除且从边缘未检出分子的治疗中获得局部控制益处。

影像无增强的新诊断胶质母细胞瘤（低级别胶质瘤表现）手术切除及预后分析：RANO切除组的报告

背景：增强肿瘤切除是新诊断的胶质母细胞瘤的标准治疗方法。然而，一些最终诊断为胶质母细胞瘤的肿瘤缺乏对比增强，在影像学上表现为“低级别外观”（非增强胶质母细胞瘤）。我们的目的是(a)从体积上确定在没有增强病变的情况下非增强肿瘤切除的价值，以及(b)对比有/无增强病变的胶质母细胞瘤患者预后差异。

方法：RANO切除组根据WHO 2021分类回顾性总结了一项全球8个中心新诊断胶质母细胞瘤患者队列。分析术后肿瘤体积与预后的关系。构建倾向评分匹配分析来比较有/无增强病变的胶质母细胞瘤。

结果：在1323例新诊断的IDH野生型胶质母细胞瘤中，我们确定了98例(7.4%)无增强病变的患者。在这些患者中，较小的术后肿瘤体积与较好的预后相关。若非增强肿瘤残留较大，则患者的死亡风险呈指数增长。因此，与单纯活检相比，广泛切除可提高患者生存率。这些发现在调整人口统计学和临床标记的多变量分析中同样具体统计学差异。与增强胶质母细胞瘤相比，非增强胶质母细胞瘤患者具有更有利的临床特征和更好的预后，这一点在倾向性评分分析中得到了证实，该分析使用大量临床变量将非增强及增强胶质母细胞瘤患者进行匹配分析。

结论：缺乏对比增强是IDH野生型胶质母细胞瘤侵袭性较低的临床表型特征。非增强肿瘤的最大切除可进一步改善患者的预后。

评估海马回避型全脑放射治疗效果的异质性：NRG CC001的二次分析

背景：海马回避型全脑放射治疗（HA-WBRT）是脑转移瘤需要WBRT的患者的标准治疗方法。本研究使用NRG肿瘤学CC001的现有数据，包括肿瘤基线特征和患者报告的MD Anderson症状清单脑肿瘤（MDASI-BT）评分，试图确定对HA-WBRT表现出不同神经保护治疗反应的患者进行亚组分析。

方法：对NRG CC001进行探索性分析，这是一项3期试验，518名患者被随机分配到WBRT加美金刚或HA-WBRT加美金刚。评估亚组之间的神经认知功能障碍（NCFF）发生率，并按单臂进行分层。计算与差异治疗反应的协变量和亚组相互作用。

结果：HA-WBRT对降低NCFF的益处在寿命≥4个月的患者中可见（HR 0.75，95%CI:0.58-0.97，P=0.03），而寿命<4个月患者没有获得显著的神经认知益处。基线MDASI-BT认知因素与治疗反应之间存在显著相关性（相互作用P=0.03）。与MDASI-BT评分最高的患者（HR=1.24，95%CI:0.76-2.04，P=.39）相比，MDASI-BT评分较低（患者报告的认知障碍较少）的患者获得的益处显著更大（HR=0.64，95%CI:0.48-0.85，P=.002）。肿瘤组织学也与治疗反应有显著相关性（P=0.01）。与非肺原发转移瘤患者（HR=1.15，95%CI:0.78-1.50，P=.48）相比，原发性肺转移瘤患者从HA-WBRT发生认知功能障碍的风险是降低的（HR=0.58，95%CI:0.43-0.77，P=.0007）。

结论：在该分析中确定了对HA-WBRT的不同神经保护反应。存活≥4个月的患者受益于HA-WBRT。有证据表明，基线时报告认知障碍较轻的患者和原发性肺组织学患者的治疗效果存在异质性。

胶质母细胞瘤与放射治疗：一项MRI生存预测的多中心人工智能临床研究(GRAP研究)

胶质母细胞瘤是最具侵袭性的成人原发性脑肿瘤，放射治疗是重要的治疗方法，但并非所有患者都能从中受益。目前仍缺乏可靠的方法来预测患者对放射治疗的反应和生存时间。

Chelliah等人使用深度学习分析了来自206例胶质母细胞瘤患者放射治疗后的首次脑MRI，以预测患者完成放疗后8个月的生存率。研究结果显示，成像模型在合并测试集、回顾性测试集、外部前瞻性测试集中的AUC（0.93、0.92、0.93）均优于非成像模型（0.79、0.76、0.78），并且与成像和非成像的联合模型（0.91、0.94、0.89）的表现相似。此外，用来自10000张脑MRI的预训练权重将成像模型初始化能够显著提高其预测性能（全成像模型AUC=0.93；T1c分支预测AUC=0.83；T2分支预测，AUC=0.85；未经预训练AUC=0.64）。

最终得出结论，该模型可以根据放射治疗后首次脑MRI图像可靠准确地预测胶质母细胞瘤患者的生存时间，并区分出可能需要早期二线或临床试验治疗的患者，从而帮助临床医生为患者制定个性化的治疗方案来改善患者预后，具有重要临床应用价值。未来将扩大样本量、收集更多数据、与其他临床信息相结合以及探索并应用于其他肿瘤患者等。

预测成人脑肿瘤患者接受放疗后神经认知功能下降的风险

背景：成人原发性脑肿瘤放疗后神经认知功能的恶化是最令人担忧的副反应。本研究旨在利用临床和剂量体积指标建立并评估6个月、1年和2年神经认知下降（ND）后的正常组织并发症概率（NTCP）模型。

方法：2019年至2022年接受光子和/或质子放疗（RT）的219例原发脑肿瘤患者被纳入研究。采用控制性口头联想测试、霍普金斯言语学习测试（修订版）和连线测试来客观测量神经认知下降。考虑了几种脑结构的一系列潜在的临床和剂量体积指标，用于统计建模。构建了临床、剂量体积和组合模型，并就其区分能力（曲线下面积，AUC）、校准（平均绝对误差，MAE）和净收益进行了内部测试。

结果：50%、44.5%和42.7%的患者在6个月、1年和2年时间点分别出现神经认知下降。以下预测因子被纳入6个月神经认知下降的综合模型中：接受放疗时年龄>56岁（OR=5.71）、超重（OR=0.49）、肥胖（OR=0.35）、化疗（OR=2.23）、脑部V20 Gy≥20%（OR=3.53）、脑干体积≥26 cc（OR=0.39）和下丘脑体积≥0.5 cc（OR=0.4）。放疗时尽量保留海马体和小脑可以降低神经认知下降的风险。BMI、脑干和下丘脑的体积与神经损伤呈负相关。决策曲线分析显示，综合模型在6个月（AUC=0.79，MAE=0.021）、1年（AUC=0.72，MAE=0.027）和2年（AUC=0.69，MAE=0.038）时间点上具有最高的净收益。

结论：提出的NTCP模型使用易于获得的预测因子来识别脑放疗后出现ND的高风险患者。这些模型可以为与放疗相关的决策和术后神经认知康复干预提供基础。

随机化III期临床试验：新诊断胶质母细胞瘤患者代谢成像引导放化疗剂量递增研究（SPECTRO GLIO试验）

胶质母细胞瘤是一种恶性程度极高的脑肿瘤，常规的标准治疗方案通常包括60 Gy的放疗和化疗。然而，这种治疗方案后的复发仍然是一个重要的临床问题。代谢成像技术，特别是磁共振波谱成像（MRSI），能够提供关于肿瘤代谢活动的详细信息，从而有助于预测肿瘤复发的风险区域。基于这一前提，我们设计了一项临床试验，以探究在MRSI指导下对特定区域进行剂量递增的放化疗是否能够改善患者的生存预后。

在这项多中心前瞻性III期试验中，对接受GBM活检或手术的患者随机分配接受标准剂量（SD）60 Gy或高剂量（HD）60 Gy治疗，其中高剂量组还包括针对MRSI代谢异常、肿瘤床和残余对比增强区进行的同步整合加量，使总剂量达到72 Gy。同时给予替莫唑胺化疗，并在之后维持6个月。2011年3月至2018年3月期间，共有180名患者纳入研究。中位随访时间为43.9个月（95% CI [42.5；45.5]），标准剂量组的中位OS为22.6个月（95% CI [18.9；25.4]），高剂量组的中位OS为22.2个月（95% CI [18.3；27.8]）。标准剂量组的中位无进展生存期为8.6个月（95% CI [6.8；10.8]），高剂量组为7.8个月（95% CI [6.3；8.6]）。研究组未观察到毒性增加。标准剂量组（14.4%）和高剂量组（16.7%）的假性进展率相似。对于O(6)-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）甲基化的患者，高剂量组的中位OS为38个月（95% CI [23.2；NR]），标准剂量组为28.5个月（95% CI [21.1；35.7]）。

总之，额外的MRSI引导照射剂量总计72 Gy耐受性良好，但未改善新诊断GBM患者的总生存期。

提高BBB通过率的给药策略共识回顾：包括聚焦超声技术

血脑屏障（BBB）的存在一直是将治疗药物输送到中枢神经系统的关键挑战。本文综述了增加BBB通透性或绕过BBB的相关技术。

1.利用转运介导系统

1.1受体介导的胞吞作用（RMT）：许多动物模型利用各种受体蛋白，如转铁蛋白、低密度脂蛋白受体、胰岛素受体相关蛋白等研究BBB的渗透已取得不错的结果，但尚需进行临床试验明确转运效果；

1.2吸附介导的胞吞作用（AMT）：动物模型、细胞体外研究将目标药物与阳离子化分子结合，利用静电相互作用，可实现药物的转运。但该方法存在一定局限性，如整个化合物的低脂溶性阻碍通过BBB、潜在的细胞毒性、易受其他网状内皮系统的影响；

1.3溶质载体介导的胞吞作用（SCMT）：利用转运蛋白进行药物转运，GLUT1和LAT1具有足够高的转运能力，具有增强药物穿透BBB的潜力，但利用SCMT进行化疗药物转运的临床试验尚无有意义的结果；

1.4纳米粒子（NP）：聚合NP已成为一个新兴领域，是与低强度聚焦超声（LIFU）或对流增强输送（CED）结合使用的绝佳选择；

1.5血液外泌体是一个相对较新的体外研究领域，未来几年可能会得到更广泛的探索。

2.提高血脑屏障通透性

2.1低强度聚焦超声（LIFU）：大量动物模型已证实了LIFU可实现暂时的BBB破坏，可增强颅内给药效果。Rezai等人已在阿尔茨海默病患者的人体试验中，报告了体内使用LIFU破坏BBB的安全性、可行性和可逆性。低强度脉冲超声（LIPU），可产生更广泛的BBB破坏，且无需MR引导，也是目前一大研究热点；

2.2激光间质热疗（LITT）：一些研究表明，使用LITT进行肿瘤消融后，肿瘤患者的治疗结果有所改善，作者推测BBB破坏可能是促成因素之一；

2.3超选择性动脉内脑灌注（SIACI）：通过远端动脉分支向肿瘤进行血管内局部输送甘露醇与化疗药物，利用高渗透压使内皮细胞暂时收缩和打开紧密连接来破坏血脑屏障的渗透性，可使肿瘤中的药物浓度更高。

3.直接给药

3.1术中给药：多项临床试验的结果不佳，目前正在进行溶瘤病毒的免疫疗法免疫系统抑制剂联合使用应用于术中给药的研究；

3.2对流增强给药（CED）：起初的试验由于导管的尖端的缺陷并未显示出生存获益；经过改进后已用于测试许多已知免疫疗法和基因疗法的疗效，并具有不错的疗效。但具有只能暂时植入（数小时至数天）的局限性。英国一项针对复发性胶质母细胞瘤患者的临床试验采用了完全植入式CED系统，报告了较好的临床结果，但没有进行给药成像显示药物的分布程度，仍无法得到更广泛的使用；

3.3鼻腔内给药：虽具有药物吸收迅速、无需无菌给药、无痛且方便的优点，然而此方向研究尚未显示出可靠的、可重复性结果，远未进入第3期临床试验阶段。

目前，绕过或削弱BBB的手段已经大大扩展，但近期仍无法应用于临床。研究人员现在正在将不同的方法结合起来以提高疗效，这将是未来的一个重要课题。

IDH悖论：烷化疗对IDH野生型和突变型低级别胶质瘤的Meta分析

The IDH paradox: Meta-analysis of alkylating chemotherapy in IDH-wild type and -mutant lower grade gliomas

Connor J Kinslow and others

Neuro Oncol 2024 Oct 3;26(10): 1839–1849,doi:10.1093/neuonc/noae102

编译：郜彩斌

MGMT启动子真正未甲基化的胶质母细胞瘤无法从TMZ治疗中获益：对CE.6和Nordic/NOA-08合并试验的老年胶质母细胞瘤患者进行的再分析

No benefit from TMZ treatment in glioblastoma with truly unmethylated MGMT promoter: Reanalysis of the CE.6 and the pooled Nordic/NOA-08 trials in elderly glioblastoma patients 

Monika E Hegi and others

Neuro Oncol 2024 Oct 3;26(10): 1867–1875,doi:10.1093/neuonc/noae108

编译：翟玉龙

伴有或者不伴有cilengitide（西仑吉肽）治疗的新诊断MGMT甲基化胶质母细胞瘤患者的影像学变化

背景：影像学的进展可能来源于疾病的进展（PD）或者假性进展和治疗相关的变化。根据2017年RANO改良标准，在新诊断MGMT启动子甲基化胶质母细胞瘤标准放化疗时加或不加西仑吉肽治疗，我们观察影像学进展的变化。

方法：纳入标准包括随访次数MRI≥3次的患者。初次PD定义为与基线相比，新病变或增加病变的垂直直径乘积总和（SPD）增加≥25%。PD需要第二次SPD增加≥25%。治疗相关的变化需要在PD后病情稳定或消退。

结果：纳入424名可评估的患者中，221名患者（52%）被随机分为西仑吉肽治疗组，203名患者（48%）被分为对照组。在放化疗后，无论是否加用西仑吉肽，274名患者（65%）在可用的随访期间出现了初次的PD，其中88名患者（32%）出现了与治疗相关的变化，而67名患者（25%）出现了PD。其余119名患者（43%）在初次PD后没有进一步的随访。与标准治疗组相比，治疗相关的改变在西仑吉肽组更常见（24%对17%；相对风险，1.3；95%置信区间，1.004-1.795；P=0.047）。与治疗相关的变化主要发生在RT后的前6个月（3个月后54%，6个月后13%）。

结论：与先前的MGMT启动子甲基化胶质母细胞瘤研究相比，采用改良的RANO标准，治疗相关变化的发生率较低。与标准治疗相比，在西仑吉肽治疗后，这一比率有所升高。根据修订的RANO标准的建议，证实性影像学变化并不总能够反映当前的临床实践。

性别偏倚坏死性炎症可预测贝伐单抗对胶质母细胞瘤的治疗效果

胶质母细胞瘤（GBM）是一种高度恶性的脑肿瘤，男性发病率高于女性。此外，前者的生存预后较差。迄今为止，这种性别特异性侵袭性的原因仍不清楚。因此，本研究的目的是调查解释这些性别差异的肿瘤过程。这是一项针对GBM患者的回顾性研究，根据性别进行了分层。通过免疫组化、RNA-seq和RT-qPCR分析了73例肿瘤，以确定血管和免疫特征的差异。通过转录组学分析、基因组富集分析和通路富集分析，我们发现了各组中占主导地位的分子通路。我们根据性别差异进一步研究了贝伐单抗（血管内皮生长因子 A（VEGFA）阻断抗体）在回顾性GBM队列（36例肿瘤）中的治疗效果。结果我们发现，在肿瘤缺氧条件下，会形成两种不同的肿瘤免疫血管生成生态系统，这与性别差异和ESR1表达有关。其中一个亚组（包括ESR1表达较低的男性患者）的特点是血管脆弱，同时出现坏死和高度炎症区域（称为坏死性炎症肿瘤）。这种男性特异性肿瘤亚型表现出与髓源性抑制细胞浸润有关的高炎症。利用这种分层方法，我们确定了一组可能对贝伐单抗（BVZ）有反应的患者，并揭示了一种基因特征，这种特征可能会应用于临床，预测哪些患者可能从这种治疗中获益最多。这项研究根据GBM的性别差异进行了分层，将预后不良与坏死区存在免疫抑制性髓细胞联系起来。使用这一新的分层方法可以筛查对BVZ治疗有反应的患者，从而改变目前GBM的预后。

马里佐米治疗新诊断的胶质母细胞瘤患者的随机3期试验

新诊断的胶质母细胞瘤患者的标准治疗包括手术、放疗（RT）和替莫唑胺化疗（TMZ/RT→TMZ）。蛋白酶体长期以来一直被认为是一个有前途的治疗靶点，因为它在肿瘤细胞中发挥着中心生物枢纽的作用。Marizomib是一种新型的泛蛋白酶体抑制剂，可穿过血脑屏障。

本研究是一项多中心、随机、对照、开放标签的3期有效性试验。主要入组标准包括新诊断的胶质母细胞瘤、年龄>18岁和KPS评分>70。患者以1:1的比例随机分配。主要目的是比较接受Marizomib联合TMZ/RT→TMZ治疗的患者与接受唯一标准治疗的患者在整个人群和MGMT启动子未甲基化肿瘤患者亚组中的总生存期（OS）。该试验在欧洲、加拿大和美国的82家机构开放。共有749名患者随机分组。结果发现：标准组和Marizomib组的OS没有差异（中位17个月 vs. 16.5个月; HR=1.04; P=0.64）。PFS也没有统计学差异（中位6.0个月对6.3个月; HR=0.97; P=0.67）。在MGMT启动子未甲基化肿瘤患者中，标准疗法和Marizomib之间的OS也没有差异（中位14.5个月对15.1个月，HR=1.13; P=0.27）。在Marizomib组中观察到的3/4级治疗中出现的不良事件比标准组多。因此，该研研究的结论为在基于替莫唑胺的标准放化疗中加入Marizomib导致更大的毒性，但未改善新诊断胶质母细胞瘤患者的OS或PFS。

IMA950+伐利鲁单抗联合疫苗促进低级别胶质瘤患者外周血记忆性效应T细胞分化

CNS WHO 2级的低级别胶质瘤（LGG）患者，因具有向高级别胶质瘤转化的风险和治疗的耐药性，使其复发风险高且长期预后不良。考虑到LGG患者具有相对健全的免疫系统和缓慢生长的性质，免疫疗法有望成为其有效的治疗选择。研究是一项前瞻性、随机化的I期研究，以评估具有激动性抗CD27抗体伐利珠单抗的多肽IMA950疫苗在CNS WHO 2级LGG患者中的安全性和免疫应答。患者在手术前随机接受IMA950+聚ICLC和伐利鲁单抗（第1组）或IMA950+聚ICLC（第2组）的联合治疗，随后接受佐剂疫苗。结果发现，共有14名符合条件的患者被纳入研究。4名患者接受了术前疫苗接种，但由于切除肿瘤后病理诊断为高级别，被排除在之外。未观察到方案限制性毒性。所有患者在接种疫苗后外周血中均表现出抗IMA950 CD8+ T细胞反应的显著增加，但在切除的肿瘤中未检测到IMA950反应性CD8+ T细胞。质谱细胞计数分析显示，加入伐利鲁单抗促进PBMC中的1型效应T细胞的CD4+和CD8+ T细胞分化，但在肿瘤微环境中则未发现。因此本研究的结论是，包括伐利鲁单抗在内的联合免疫疗法具有良好的耐受性，并诱导了外周血中的疫苗反应性T细胞扩增，但在肿瘤中没有检测到疫苗反应细胞。有必要进一步开发透过血液肿瘤屏障的策略，以提高LGG患者免疫疗法的疗效。

NRG-BN 002：在新诊断的胶质母细胞瘤患者中进行的伊匹单抗、纳武利尤单抗和联合用药的I期研究

NRG-BN002: Phase I study of ipilimumab, nivolumab, and the combination in patients with newly diagnosed glioblastoma

Andrew E Sloan and others

Neuro Oncol. 2024 Sep 5;26(9): 1628–1637, doi: 10.1093/neuonc/noae058

编译：刘仲涛

胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最常见的原发性恶性脑肿瘤，尽管采用了积极的多模式治疗，患者的中位生存期仍只有约15个月。免疫检查点抑制剂（ICIs）如伊匹单抗（IPI）和纳武利尤单抗（NIVO）在多种实体瘤中显示出良好的疗效，但在GBM中的应用效果有限。该研究旨在评估IPI和NIVO单独或联合使用的安全性，作为新诊断GBM患者在完成标准放化疗后的治疗方案。

方法：该研究设计为一项I期临床试验，分为三个队列：单药IPI、单药NIVO和IPI与NIVO联合治疗，所有患者在接受标准的放化疗后开始治疗。主要终点为剂量限制性毒性（DLT），次要终点包括不良事件和生存率。该研究共招募32名患者，经过标准的肿瘤切除和放化疗后，接受IPI和NIVO的单药及联合治疗后发现：（1）治疗耐受性良好，16%的患者出现4级不良事件，但未出现5级事件；（2）单药治疗组中各有1例出现DLT，而联合治疗组中未出现DLT；（3）中位随访时间为19.6个月，联合治疗组的中位总生存期（OS）为20.7个月，无进展生存期（PFS）为16.1个月。

结果：该研究首次评估了IPI与NIVO联合治疗新诊断GBM的安全性，结果表明联合治疗耐受性良好，未见显著增加的毒性。这与以往研究中ICIs的使用情况形成对比，后者往往由于高剂量的皮质类固醇使用而导致免疫反应减弱。尽管样本量较小，但研究为后续更大规模的试验提供了有价值的基础。研究还指出，限制皮质类固醇的使用可能有助于提高ICIs的疗效，建议未来研究中进一步探讨免疫状态与治疗反应之间的关系。

结论：IPI和NIVO联合治疗在新诊断GBM患者中是安全和可耐受的，未显著增加毒性。研究结果支持开展后续的II/III期疗效试验，以评估此联合治疗的实际效果。

为复发性高级别胶质瘤患者脑内注射抗PD-1和抗CTLA-4免疫检查点阻断单克隆抗体

Intracranial administration of anti-PD-1 and anti-CTLA-4 immune checkpoint-blocking monoclonal antibodies in patients with recurrent high-grade glioma 

Johnny Duerinck and others

Neuro-Oncology, Volume 26, Issue 12, December 2024, Pages 2208–2221, doi:10.1093/neuonc/noae177

编译：郜彩斌