2024ASH中国之声 | 江倩教授分享TGRX-678 Ⅰ期临床最新试验结果

健康 2024-12-13 09:31 北京

2024年第66届美国血液学会年会(以下简称“ASH年会”)于2024年12月7日至10日在美国圣迭戈举行。ASH年会是全世界的血液学工作者盛会，汇集世界各国知名的血液病学专家，分享、探讨最新的血液学进展。本届ASH年会，北京大学人民医院血液科江倩教授的一项研究入选了口头报告。江倩教授的此项研究公布了治疗慢性髓性白血病(CML)的BCR::ABL1变构抑制剂TGRX-678的Ⅰ期临床试验最新进展，并分享了有关其潜在透脑能力的临床前研究数据。特此整理，以飨读者。

▲江倩教授在本届ASH年会上进行口头报告

江倩教授与国外专家探讨此项研究(左上)

江倩教授团队合影(右下)

研究摘要

摘要号：477

报告时间：Sunday, December 8, 2024: 9:30 AM-11:00 AM

第一作者&通讯作者：江倩

核心要点

TGRX-678是一种新型的ABL激酶变构抑制剂，特异性靶向ABL肉豆蔻酰口袋(STAMP)。TGRX-678-1001研究(NCT05434312)为一项Ia/Ib期、开放标签的首次人体试验，目的是评估TGRX-678在TKI耐药/不耐受(R/I)的慢性髓性白血病慢性期或加速期(CML-CP或CML-AP)患者中的安全性、初步疗效及药代动力学特性。该研究包括两个阶段：

01、剂量递增阶段

此阶段招募了至少对伊马替尼、达沙替尼和尼洛替尼耐药/不耐受的慢性髓性白血病慢性期(CML-CP)和加速期(CML-AP)患者。TGRX-678治疗剂量范围为10至80毫克(BID)或40至240毫克(QD)，最大耐受剂量(MTD)未达到。

02、剂量扩展阶段

此阶段将患者分为以下3组：

a. 无T315I突变且既往接受过≥2个TKIs治疗失败的CML-CP患者；

b. 伴T315I突变且既往接受过≥1个TKIs治疗失败的CML-CP患者；

c. 既往接受过≥1个TKIs治疗失败的CML-AP患者。

✦ 结果

截至数据截止日(2024年6月2日)，共入组158例患者(CML-CP，108例; CML-AP，50例)。其中，患者女性占比43%(67/158)。中位年龄为46岁(范围19-74，IQR 36-56)，中位既往病程93个月(IQR 29-151)。

患者基线时,71例(66%)CP患者和44例(88%)AP患者既往接受过≥3种TKIs 治疗；40例(37%)CP患者和30例(60%)AP患者既往接受过泊纳替尼(ponatinib)、奥雷巴替尼(olverembatinib)、阿西米尼(asciminib)和/或HS-10382(STAMP抑制剂)治疗。91例(84%)CP患者和46例(92%)AP 患者的BCR::ABL>10%。25例(23%)CP患者和17例(34%)AP患者存在单一的T315I突变；8例(7%)CP患者和3例(6%)AP患者伴有T315I和一个其他突变；14例(13%)CP患者和14例(28%)AP患者有其他突变。

✦ 安全性(Safety)

TGRX-678的中位治疗持续时间为13个月(IQR 9-18)。在截止日期，90例(83%)CP患者和29例(58%)AP患者仍在接受治疗。患者中断治疗的原因包括疾病进展(10例)、不良事件(AEs, 5例)、研究者决定(9例)或撤回知情(12例)。中位随访时间为16个月(IQR 11-21)，≥3级的药物相关的血液学不良事件(TRAE)包括血小板减少(46%)、中性粒细胞减少(44%)、白细胞减少(28%)和贫血(27%)。常见的非血液学TRAE大多数为1级或2级，包括高甘油三酯血症(54%)、高尿酸血症(44%)、高胆固醇血症(30%)和高血糖(29%)。

✦ 疗效(Efficacy)

在可评估的CP患者中：

● 49例可评估血液学反应，40例(82%)患者在治疗开始后的3个周期内达到了完全血液学反应(CHR)，108例CP患者中，18个月的累积主要细胞遗传学反应(MCyR)率、完全细胞遗传学反应(CCyR)率以及主要分子学反应(MMR)率分别为52%、40%和26%。

● 在伴T315I突变的CML-CP患者中，80%(16/20)达到了CHR，18个月累积MCyR率、CCyR率和MMR率分别为76%、69%和50%。

● 在既往接受过第三代-TKIs或STAMP抑制剂治疗的CML-CP患者中，18个月累积MCyR率和CCyR率分别为32%和17%。

在可评估的AP患者中：

● 42例可评估血液学反应，35例(83%)在治疗开始后3个周期内达到主要血液学反应(MaHR),33例(79%)在治疗开始后3个周期内达到CHR,18个月累积MCyR率\CCyR率和MMR率分别为35%、30%和14%。

● 伴T315I突变的CML-AP患者中，18个月累积MCyR率、CCyR率和MMR率分别为36%、30%和15%。

● 在既往接受过第三代-TKI或STAMP抑制剂治疗的患者中，18个月累积 MCyR率和CCyR率分别为23%和17%。

✦ 药代动力学特性

PK结果显示，TGRX-678暴露量随剂量增加而呈比例增加。TGRX-678在人体血浆内消除半衰期(T1/2)＞100小时，药物蓄积明显。

结论

随着入组患者的增加和随访时间的延长，TGRX-678在经治疗CML患者中表现出良好的耐受性，未发现新的安全性信号。最新数据显示，TGRX-678在CP和AP患者中(包括T315I突变患者以及3代TKI或STAMP抑制剂治疗失败的患者)具有良好的疗效。中国正在进行的Ⅱ期试验(NCT06453902)和美国正在进行的Ⅰ期试验(NCT06088888)将进一步评估TGRX-678在不同CML群体中的疗效及安全性。

专家介绍

江倩

国家中心PI 、教授

主任医师、博导

国家血液系统疾病临床医学研究中心

北京大学人民医院

北京大学血液病研究所

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